時間：2023-05-24 08:52:08
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關鍵詞：卒中后抑郁；動物實驗研究；綜述
卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是腦卒中后的最常見的并發癥之一，是腦卒中患者最常見的心理障礙，其患病率可高達20%～60%。卒中后抑郁可嚴重損害腦卒中患者的認知功能，影響患者的預后情況，增加患者癡呆及自殺的風險，給患者的家庭及社會帶來沉重的壓力。現將近10年關于卒中后抑郁的動物實驗研究進展綜述如下。
1 卒中后抑郁的發病機制
PSD的發病機制復雜，涉及神經生物學、解剖學和社會學、心理學等諸多因素。在20世紀80年代，Robinson等就提出，腦內參與情感調節的5-HT能神經元和NE能胞于腦干，其軸突通過丘腦和基底節到達額葉皮質，腦卒中病變累及上述部位可影響5-HT能神經元和NE能神經元及其通路，導致兩種遞質水平降低而引起抑郁。Moller等利用正電子發射型計算機斷層顯像（PET）間接估計了5-HT受體活性，研究發現在急性卒中后5-HT神經遞質出現代謝的異常，尤其在邊緣系統和中縫核5-HT代謝的顯著下降，可能與抑郁的發生相關。臨床上使用5-輕色胺再攝取抑制劑可緩解PSD的癥狀，進一步支持PSD與單胺類神經遞質下降有關的觀點。Terroni等根據MRI研究結果顯示病灶影響邊緣-皮質-紋狀體-蒼白球-丘腦神經環，尤其是前額葉腹側和背側扣帶回皮層、海馬、杏仁核等易產生PSD，且以左側為著，而這種情況未見于腦橋背部和小腦。說明前額葉背外側皮質環路在情緒 的調節中起著重要作用，腦內該區域白質纖維連接的改變可能也會影響情緒調節過程。這與控制情感的神經環路主要分布在額顳葉、邊緣系統和腦干腹部及其皮層下聯系纖維的研究結果相一致。有學者認為，腦卒中"突如其來"的發生和其嚴重程度，使患者的工作和日常生活能力改變甚至喪失，導致患者心理應激障礙、心理平衡失調，由此對抑郁癥的產生有一定的作用。
2 卒中后抑郁動物模型的建立
有關卒中后抑郁的動物模型的建立，近年來國內文獻報道多為復合模型即在卒中基礎上結合相應應激刺激構建PSD模型。裘濤等[1]采用雙側頸總動脈永久性結扎后予以行為限制制作PSD大鼠模型，觀察大鼠自發改變，海馬區單胺類神經遞質的變化。結果顯示：模型組大鼠水平運動得分、垂直運動得分、清潔動作次數與假手術組比較顯著下降（P
3 針刺干預PSD大鼠的實驗研究
卒中后抑郁患者不僅有精神障礙癥狀而且還存在肢體的活動障礙，采用體針治療卒中后抑郁可以顯著促進患者肢體的恢復，平衡患者臟腑的陰陽，調節患者氣血的虛實。龔燕等[13]采用單側頸總動脈不全結扎聯合孤養和小劑量利血平皮下注射制備復合型PSD大鼠模型。觀察各組大鼠的行為學變化；利用熒光分光光度法測定各組大鼠大腦海馬區NE和5-HT含量。結果顯示，與正常組相比，模型組大鼠糖水消耗量和腦內NE、DA含量均明顯下降。電針能使PSD大鼠糖水消耗量和腦神經遞質NE、DA含量明顯增加。得到的結論是：電針治療PSD大鼠的機制可能與提高其海馬區5-HT和NE含量有關。孫培養等[14]選擇通督調神針法干預卒中后抑郁大鼠。結果：造模完成時，模型組和針刺組蔗糖水飲用量、水平及垂直運動得分、血漿中單胺類神經遞質的含量均較正常組降低，Zea Langa神經行為學評分提高，差異均具有統計學意義（P
4 中醫藥物干預PSD大鼠的實驗研究
中醫認為卒中后抑郁屬于"中風"與"郁證"范疇，由于受到軀體病殘的困擾，最終情緒抑郁。裘濤等[1]采用雙側頸總動脈永久性結扎后予以行為限制制作PSD大鼠模型，隨機分為模型組、滌痰開竅解郁組、氟西汀組，并設假手術組，采用RP-HPLC-熒光檢測法測定大鼠海馬區單胺類神經遞質的變化，并觀察大鼠自發改變。結果發現模型組大鼠行為能力下降（P
5 西醫藥物干預PSD大鼠的實驗研究
PSD的西醫藥物治療包括原發病、并發癥和抑郁癥的治療。患者因需同時服用治療腦卒中、高血壓或其他并發癥的藥物，故在選擇藥物時，應選擇相互作用小的藥物，所以新型抗抑郁劑有一定優勢，更適于神經系統疾病所致繼發性抑郁的治療。趙立波等采用CUMS結合孤養建立抑郁模型，MCAO術建立卒中模型PSD模型組和氟西汀組大鼠先建立卒中模型后建立抑郁模型，腹腔注射相應藥物進行干預，連續給藥21d后，用酶聯免疫法和免疫組化SABC法檢測給藥后各組大鼠腦組織中5-HT，NE，NGF的表達。結果顯示與假手術組比較，抑郁模型組和PSD模型組大鼠腦組織中5-HT，NE，NGF表達均明顯降低（P
6 研究存在的問題及展望
綜上所述，國內外學者在論述PSD發病的因素時各有側重，具體的發病機制尚未明確。現在多數學者認為其發病是由多種原因通過多種機制所致，與心身疾病的生物-心理-社會醫學模式相一致，可能是神經生物學因素和社會心理因素共同作用的結果。
目前，關于PSD的研究大多建立在動物實驗的基礎上，制備的動物模型主要以缺血性卒中為主，但卒中的發病類型包括出血性卒中和缺血性卒中，關于出血性卒中后抑郁動物模型的制備相對較少，這方面的研究信息相對缺失。并且，一般情況下卒中后抑郁患者多合并高血壓病、血脂異常等基礎病，而這些在動物模型身上無法一一體現；同時，在動物實驗造模、治療、取材的過程中，都有可能出現一些輕微的誤差，如取材的不完整性等。這些都有可能導致實驗結果存在一定的誤差，以至于影響實驗的準確性。
其次，關于卒中后抑郁治療方法頗多，有針灸、中醫藥物、西醫藥物等。腦卒中后抑郁屬于"中風"與"郁證"范疇，運用中醫藥物治療時，應綜合分析患者實際病情，并概括患者分型，從而辯證論治。針灸療法治療卒中后抑郁一方面可以幫助患者殘肢的功能恢復，間接有利于患者抑郁狀態的改變，另一方面疏肝行氣、調和陰陽，又起到直接改善患者情緒的作用。西醫藥物治療PSD的治療原則是早期、單一藥物、綜合、個體化、長期系統用藥。目前運用較為廣泛的是：三環類抗抑郁藥、5-HT再攝取抑制劑、NE再攝取抑制劑等，但西醫藥物的使用存在一定的副作用。
因此，尋求PSD的發病機制以及制備理想的PSD模型，尋找治療PSD有效的方法是目前亟待解決的問題，相信隨著分子生物學、神經生物學等基礎學科的發展和西醫學技術的不斷介入，卒中后抑郁的發病機制研究正從多層次、多角度不斷深入。假以時日，肯定能提出卒中后抑郁的最佳治療方案。
參考文獻：
[1]裘濤，陳眉，代建峰，等.腦卒中后抑郁癥動物模型的建立與評價[J].中國行為醫學科學，2006，15（1）：12-13.
[2]劉福友，楊石，陳衛垠，等.腦卒中后抑郁大鼠模型的建立[J].中國臨床康復，2006，10（42）：91-94.
關鍵詞：兒童孤獨癥；發病因素
1943 年Leo kanner 首次報道了11名自閉癥兒童，其主要表現是交流障礙、語言障礙、和刻板行為，又稱kanner三聯征[1]。在隨后的半個世紀以來，兒童自閉癥作為廣泛性發展障礙（Pervasive Development Disorder ，簡稱PDD） 的典型代表，受到了世界范圍的普遍關注和重視[2]。兒童孤獨癥是起病于嬰幼兒時期的一種嚴重的廣泛性發育障礙。特征為社會交往障礙、語言交流障礙和興趣范圍狹窄、重復或刻板動作為主要臨床表現的一組行為綜合征[3]。是一種嚴重的、廣泛的社會影響和溝通技能損害。孤獨癥起病于嬰幼兒時期，癥狀通常在患兒12～18個月時就有表現[4]，但確診卻要在患兒24～36個月時才能做出，有個別的患者甚至到成人時才被診斷患有自閉癥[5]。
本癥多見于男孩，男女發病比例為4：1。根據全世界的統計，孤獨癥的發病率大約為萬分之五。近年來，各方面報道提示該病的發病率有上升的趨勢。該病起病早，病因復雜，癥狀特殊，目前該病尚無特效治療方法，但行為、營養、藥物、臍血單個核細胞移植[6]等等治療取得了較好的療效。
1 病因
兒童孤獨癥的病因目前尚無定論，可能是生物學因素與環境非生物學因素相互作用的結果。前者包括遺傳、神經生物學、免疫、圍產期異常等因素。后者包括生化、飲食等因素。
1.1 生物學因素
1.1.1 遺傳因素 家系研究證實該病有家族聚集性.孤獨癥父母本身即為精神障礙的易患人群[7]。男性患者明顯多于女性。男；女約4：1。孤獨癥同卵雙生共患率在60%～92%范圍；異卵雙生共患率0%～10%；同胞再患概率3%～5%，較之普通人群高25～60倍，說明孤獨癥與遺傳因素密切相關。迄今為止的研究發現，孤獨癥的發病與130多個基因相關，且分布于lO多條染色體[3]。
1.1.2 神經生物學因素 生物學研究手段主要是基因研究。歸納有關孤獨癥眾多相關基因，主要在五個方面顯示出異常。較突出的是，突觸功能基因及突觸形成相關的基因，以及與突觸相關的一些細胞黏附分子基因。其中相當部分與精神分裂癥、雙項情感障礙涉及的基因相同，提示這幾種疾病可能是一種與突觸發育、功能異常有關的一類疾病。有學者甚至對這幾種疾病的傳統界定提出了質疑，認為這些疾病不過是基于同一發病通路上的幾個不同層面。生物分子層面的分型將可能是一個新的趨勢。研究還提示，孤獨癥還和發育過程中神經元遷移異常、神經細胞內信號轉導異常、神經遞質紊亂以及神經細胞離子轉運異常相關。這幾方面的分子機制還相互交叉，相互作用和影響來致病，即這些易感基因之間的關系并不是孤立的，而是錯綜復雜的，是多個微效基因共同作用導致的病變。
1.1.3 免疫學因素 有人指出慢性病毒感染學說，認為免疫缺失的個體，在胎兒或新生兒期增加病毒感染的幾率，易感染病毒引起中樞神經系統的損害，導致嬰兒孤獨癥。
1.1.4 圍產期異常因素 本癥患兒較多有圍生期腦損害史、腦電圖異常、神經系統軟體征以及癲癇發作等。近年來的研究發現，本癥患兒較多見腦室左顳角擴大.提示患兒有顳葉內側結構的病變，磁共振影像檢查還可見部分患兒腦蚓部發育不全，故認為本癥可能與中樞神經系統異常所致的功能障礙有關。
1.2 非生物學因素
1.2.1 生化因素 有人發現孤獨癥患者可能與金屬代謝有關，有的患兒嚴重缺鋅，血漿內內啡呔水平與刻板運動有關。
1，2.2 飲食因素 科學家研究發現，兒童孤獨癥的發生和發展過程還與患兒過量食用酸性食物密切相關。正常情況下.幼兒的血液呈弱堿性，幼兒如過多食用酸性食品（高糖、高脂肪和動物性蛋白食物等），其血液就會隨之酸化，使其機體內環境平衡發生紊亂.呈現酸性體質，并會漸進性地出現一系列癥狀--手足發涼，易感冒，免疫力降低，常哭鬧不止，皮膚易過敏和出濕疹，嚴重者則可因機體缺乏鉀、鈣、鎂、鋅等元素而影響大腦的發育及功能，導致記憶力和思維能力減退，甚至思維紊亂，以致產生輕微的精神異常表現。
1.2.3 環境因素 有人認為孤獨癥患兒的成長環境中缺乏豐富和適當的刺激，沒有被教以社會行為，是該病發病的重要因素。長期處在單調環境中的兒童，會用重復動作來進行自我刺激，對外界環境就不感興趣。
2 診斷標準
依據美國嬰幼兒自閉癥診斷標準DSM-IV診斷。該標準根據自閉癥的3大主要臨床表現分為3項，其中社會交往項至少有2條，語言交流和行為活動、興趣項至少各1條，相加后大于或等于6項者即可確診。
3 治療方法
隨著研究的不斷深入，目前提倡對孤獨癥應及早綜合干預，以教育訓練和行為矯正為主，輔助藥物治療，且這種治療須持續終生[8～10]。
當前常用的治療方法有：藥物治療、行為治療、教育訓練、行為干預
感覺統合訓練、音樂療法、游戲治療、臍血單個核細胞移植治療、耳穴貼壓配合頭針治療、醒神開竅頭針療法、高壓氧治療、綜合干預等。
由于父母對嬰兒心理行為發育知識缺乏，使孤獨癥患兒不易早期發現，延誤早診斷，早治療。其實對自閉癥患兒來講，2～3歲的早期干預對預后影響十分顯著。但治療不及時，則會導致終生殘疾連自理能力都沒有。因此，如果懷疑存在自閉癥或其他發育問題的兒童，主動出擊是制勝的重要法寶，家長應積極尋求早期治療干預。且兒童自閉癥是一種慢性的終生疾病，它的癥狀不會隨年齡增長而消失，康復治療是一個漫長的過程，家長和醫護人員要有愛心、耐心和信心，接受有效的綜合治療和教育訓練是完全可以改善預后的，千萬不可輕易中途放棄治療。
參考文獻：
[1] 靜進，小兒心理與心理行為疾病[M].廣州：廣東科技出版社，2005，428-439.
[2] 劉曉明，孤獨癥兒童治療方法概況[J].北京教育學院學報（ 自然科學版），2007.4（2）：15-18.
[3]康穎，靜進.孤獨癥的病因分子機制與遺傳生物學研究進展[J].中華行為醫學與腦科學雜志，2010，19（10）：953-955.
[4]Mitchell S， Brian J， Zwaigenbaum L，et al.Early language and communication development of infants later diagnosed with autism spectrum disorder[J].J Dev Behav Pediatr，2007，27：S69-78.
[5] Filipek PA， Accardo PJ， Baranek GT， et al.The screening and diagnosis of autistic spectrum disorders[J].J Autism Dev Disord，2009，29：439-484.
[6]Liu M，Sun LW，Lü YT，et al.[J].Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu yu Linchuang Kangfu.2010，14（32）：5967-5970.
劉敏，孫良偉，呂涌濤，等.干細胞治療自閉癥：安全性和有效性觀察[J].中國組織工程研究與臨床康復，2010，14（32）：5967-5970.
[7]Szatmari P，MacLean JE，Jones MB，et a1.The familial ag- greffation of the lesser variant in biological and nonbiol-ogieal relatives of PDD probands：a family history study[J].J Child Psychol Psychiatry，2008，41：579-586.
[8] Gillian Parkinson；Neil Humpnrey.Intervention for ch-ildren with languageimpair ments：a model of evidence-based outcome research[J].Journal of Research in Special Educational Needs，2008，8（1）：2-12.
關鍵詞：光遺傳；抑郁癥；抑郁小鼠模型
中圖分類號：F24文獻標識碼：Adoi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.19.041
抑郁癥是一種會嚴重危害人類身心健康的精神疾病，是當今社會中很常見的一種情緒障礙綜合征。抑郁癥患者會呈現出焦慮，自卑，厭世，心境低落等癥狀，重者甚至產生自殺傾向。隨著社會壓力的不斷增大和現代生活節奏的加快，抑郁癥發病率也呈現快速上升的趨勢。據統計，約13%-20%的人曾有過抑郁的體驗，人群中的抑郁癥終生患病率更高達6.1%-9.5%之多。抑郁癥已然成為世界常見的疾病之一，研究降低其發病率的科學方法成為了迫在眉睫的事情。抑郁癥的生物學機制以及治療手段都需要進一步的科學突破，近年來光遺傳學的快速發展，為我們提供了研究神經生物學機制的強有力工具。本研究利用光遺傳學技術設計實驗來研究與抑郁癥發病相關的腦區，從而為抑郁癥發病機制理解及治療提供更好的幫助。
1抑郁癥
作為一種嚴重的精神疾病，科學界提出幾種抑郁癥的發病機制假說，包括幾點：
（1）神經環路假說：該假說認為抑郁癥是由多個腦區參與的，綜合調控發生的。負責情感，決斷，賞罰的腦區對抑郁癥的關系尤為密切。
（2）單胺類神經遞質功能低下假說：多巴胺，去甲腎上腺素和五羥色胺等單胺類物質參與了精神活動，情緒反應，體溫調節等生理反應。該假說認為患者腦內的單胺遞質水平，即5-羥色胺，多巴胺和去甲腎上腺素神經遞質系統功能的低下導致了抑郁癥。
（3）神經營養缺乏假說：在神經發育過程中的生長因子對成年大腦的可塑性起著重要的作用。其中作為中樞神經系統中分布最廣泛，含量最多的腦源性神經營養因子對神經元的生長，分化和損傷修復功能起重要作用。
類似于舍曲林，帕羅西汀和氟西汀的藥物進行的藥物治療和其他形式的治療手段是目前常見的抑郁癥治療方法，雖然這些治療方法的見效較快，但是由于抑郁癥具有高復發性和隱匿性，患者服用的不少藥物都有不良副作用。
2光遺傳學技術
光遺傳學，是將光敏感離子通道蛋白神經元表達，并利用特定波長的光照激發從而實現對目標對象精細調控的學科，即通過操縱神經元來興奮或抑制靶細胞和靶器官。該技術可以對哺乳動物大腦組織進行無損傷的操控，它具有目的性強、精準度高，細胞特異性強等特點。是由2005年Boyden等人證明光刺激綠藻視蛋白可以使神經元產生應答而發現的技術。近年來，光遺傳學在復雜的生物學機制探究，尤其是腦科學等領域的研究中得到了廣泛的應用。2011年，NatureMethods將光遺傳學技術譽為了21世紀神經生物學中最具影響力的技術。
光敏感蛋白在光遺傳研究中發揮著重要的作用，它是光遺傳學的主要工具，被發現于單細胞微生物如綠藻、單胞菌的視蛋白中。光敏感蛋白根據不同的效應可以分為興奮性光敏感蛋白和抑制性光敏感蛋白兩種。視紫紅質-2（ChR2）是目前最常用的興奮性光敏感蛋白，它在被藍光激活后，陽離子內流使細胞去極化，產生動作電位，提高興奮性。視紫紅質（NpHR）是一種常見的抑制性光敏感蛋白，在被黃光激活后會使細胞膜超極化，從而抑制細胞的興奮。
光遺傳學技術自問世來，廣泛應用于動物行為研究，比如用光遺傳學技術使果蠅體內的多巴胺大量釋放，在斑馬魚的軀體感覺神經元的實驗過程中，也發現光照可以使其產生逃避的游泳活動等。在神經生物學領域尤其是精神類疾病等研究中的應用也非常廣泛，可以用于研究焦慮，藥物成癮，恐懼和抑郁癥等領域。利用光遺傳學技術，有研究發現中腦腹側被蓋區（VTA）的神經元可以讓小鼠表現出糖水偏好減少和社交逃避等特征；光遺傳學刺激內側前額葉（mPFC）可以讓“易感”小鼠產生抗抑郁的作用等結論，大量研究表明光遺傳學技術在抑郁癥研究中可以發揮重要的作用。
3光遺傳學探究抑郁癥發病實驗設計
3.1腦區選擇
（1）前額葉皮質：前額葉皮質（PFC）是指覆蓋大腦額葉前部表面的皮層結構。在社會認知的領域中，PFC對情緒認知，社會推理，心理和決策推斷等問題產生了重要影響。現代研究表明，前額葉皮質功能的異常與抑郁癥相關。
（2）中腦腹側被蓋區（VTA）：中腦腹側被蓋區產生的多巴胺可能參與了抑郁癥的發生。對多巴胺能神經元進行特異性的激活或者抑制，可以較為明顯的影響實驗動物的抑郁表現。
（3）伏隔核：伏隔核參與了獎賞環路的組成，伏隔核的損傷與缺失行為的發生和發展有著必然關系。科學家們認為慢性應激是會導致抑郁癥發病的最主要的因素之一，會最終引起獎賞系統GABA能神經元受損。
（4）杏仁核：杏仁核與內分泌調節和自主神經活動的調節有著非常密切的關系，因為杏仁核有可能是機體的情緒整合中樞，可以將感覺信息投射到皮層、下丘腦和腦干諸核團，形成意識水平的情緒反應。
3.2前期準備
選擇同批次相同重量的同齡成年小鼠共100只小鼠，其中對照組20只小鼠，實驗組80只小鼠。實驗組共分為16組，四種腦區，每種腦區又分別注射興奮性光敏感蛋白ChR2和抑制性光敏感蛋白NpHR，同一腦區注射相同的光敏感蛋白的小鼠又分為兩組進行不同方式抑郁癥小鼠建模。對照組注射攜帶GFP的病毒載體。各組小鼠在相應腦區注射相應視蛋白后，按腦區分類將光纖分別埋入DP，MO，VTA，PFC四種腦區注射上方附近，術后對小鼠進行單籠飼養，約3到4周后開始進行行為學試驗。3.3建立抑郁癥研究的模型
（1）糖水偏好模型。將各組小鼠放在一系列的溫和應激之下，使其受到不可預知的刺激。這些刺激包括使小鼠挨餓，不定時潑灑冰水，束縛小鼠等等。在經過三周的溫和刺激之后，觀察小鼠對糖水的偏好性并同對照組對比，小鼠對于糖水的偏好明顯降低，并同時出現攻擊力降低，毛色變差等現象。判斷為小鼠的缺乏，成功建立抑郁癥基礎模型。
（2）公鼠造模。經過篩選，選擇進攻能力較強的大鼠（大白），和進攻能力很弱的小鼠（小黑）進行實驗。將小黑作為入侵鼠放在大白的籠子中，并讓他們進行身體接觸，每天15分鐘左右。在每天其余時間內將大白和小黑用帶小孔的透明隔板隔開，讓小黑可以看到聞到大白，從而對小黑造成心理陰影。十五天后，將大白盒小黑共同放入社會交互實驗箱中進行社會交互實驗，試驗箱中分為了角落區和交互區。分別在交互區有大白和無大白的情況下，觀察小黑在角落區和交互區停留的時間多少，成功建立抑郁癥基礎模型。
3.4利用光遺傳學技術操縱興奮或抑制小鼠的腦區
分別用公鼠造模和糖水偏好兩種基礎模型得到的抑郁小鼠進行光遺傳學操作實驗。已注射光敏感蛋白的實驗小鼠，可以在適合光刺激情況下興奮（ChR2）或抑制（NpHR）該腦區的神經元，從而實現對該4個腦區的調控，探究相應腦區的興奮或抑制對抑郁癥小鼠模型行為的影響。
將不同的抑郁癥建模方式得到的小鼠，選擇固定頻率對相應腦區進行光刺激一段時間，對于“公鼠造模模型實驗組”，統計實驗小鼠在角落區和交互區停留的時間比例，對于“糖水偏好實驗組”，觀察統計實驗小鼠對糖水的喜好程度，根據光刺激前后小鼠行為變化來推斷抑郁癥發病相關的腦區。
4總結與展望
[關鍵詞]脊髓損傷；細胞移植；治療
脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）是一種嚴重的神經系統創傷，之前的治療方法主要是局限于藥物和物理治療來改善運動功能缺陷，人們先后試用了手術吻合、手術減壓、神經移植、大網膜移植、藥物治療、局部冷凍、物理康復、以及應用酶制劑來抑制和消除結締組織瘢痕等多種方法治療脊髓損傷，近年來的實驗研究著眼于干細胞移植來逆轉不利于SCI軸突功能恢復的病理過程，從而減少脊髓功能喪失并促進其功能恢復。
脊髓損傷修復的常用移植細胞
1骨髓基質細胞（marrow stromal cells，MSCs）
MSCs的干細胞相似特點和多方向分化潛能在最近幾年引起了人們的注意。MSCs的優點在于屬于自體同源移植，容易獲得和培養，通過髓內或靜脈導入方法簡單，移植途徑有：（1）直接受損脊髓多靶點注射；（2）腰穿椎管內植入：將擴增的BMSCs移植于蛛網膜下腔，使之隨腦脊液到達病變部位；（3）靜脈移植：開放血腦屏障，將擴增的BMSCs靜脈輸入，使之通過血腦屏障到達病變部位。MSCs能夠轉化為神經元和神經膠質，骨髓間充質干細胞可作為填充物填補損傷部位，定向再生為神經細胞錨靠周圍組織完成上行下傳功能的重建，移植時創造抑制膠質細胞再生、保護神經細胞胞體存活、促進自體神經細胞再生的微環境。但是需要克服細胞融合、轉分化神經細胞形態屬性缺失的問題。最近通過Luo Jian-dal大量的文獻調研顯示MSCs對運動性脊髓損傷的治療有較好的效果。MSCs及其分化的神經膠質細胞含有促進神經再生的營養因子及其受體，有助于損傷的腦和脊髓組織的修復，抑制不利于神經再生的瘢痕形成。Wu等[1]發現，將MSCs植入損傷的大鼠脊髓內，通過增強組織修復可促進損傷脊髓的再生，同時與對照組相比空腔明顯縮小。雖然移植后MSCs的數量逐漸減少，但不少治療組動物仍顯示明顯的功能恢復。
2神經干細胞（neural stemcells，NSCs）
根據LiWe等[2]的研究顯示，神經干細胞在脊髓損傷的修復中具有重要作用，而神經干細胞是干細胞的一種，干細胞是指同時兼具自我更新能力和產生分化細胞能力的一類細胞，這類細胞可經培養進行不定期分化并產生特化細胞。依據分化潛能的大小，可將干細胞分為三種類型：一是全能干細胞，此類細胞具有分化為完整個體的能力，如胚胎干細胞（ES）；二是多能干細胞，這類細胞具有分化為多種細胞組織的潛能，但不具備發育為完整個體的能力，如骨髓間充質干細胞；三是單能干細胞（也稱專能干細胞），這類干細胞只能向一種類型或密切相關的兩種類型的細胞分化，如神經干細胞。
NSCs是一種未分化、多潛能、具有自我更新能力的細胞。目前已經可以分離和體外培養NSCs使之分化為各種神經細胞。有研究從鼠脊髓內取出未成熟細胞經培養后，移植到脊髓損傷大鼠斷裂的脊髓中，結果癱瘓鼠在2周后均能活動，有些甚至恢復了站立和行走能力，這一研究成果引起人們對神經干細胞移植治療脊髓損傷的廣泛興趣。
最近，有人開始研究應用基因修飾的神經干細胞移植治療SCI，并且在動物實驗中取得了良好的效果。基因修飾的NSCs不僅具有替代損失死亡的神經元的作用，而且還可以大量分泌各種神經營養因子以促進神經元的存活及軸突的再生。Blesch等應用神經營養因子NT23基因修飾神經干細胞，移植入大鼠C3損傷SCI動物模型中，2周后發現相對于未修飾的神經干細胞移植組，NT23基因修飾組可見高水平的NGF及BDNF的分泌，以及有大量的感覺神經投射形成，并且60%分化為神經元，3%分化為膠質細胞。當前，定向分化誘導是NSCs應用于臨床的一個關鍵問題。現在體外或體內對干細胞的定向誘導分化還沒有得到很好解決，細胞異質性很高，分化程度不一，不能保證植入的NSCs按預想的途徑分化，影響了移植的效果。另外，NSC移植治療SCI需克服一個特殊的問題，即脊髓的神經元有著較長的突起，植入的NSCs能否參與并形成功能性的神經回路都尚待研究。
綜上所述，干細胞移植治療SCI有著巨大的發展潛力，需要分子生物學、細胞生物學、組織工程學及神經生物學等多學科的密切配合和基礎研究的不斷深入。目前，隨著神經科學的飛速發展，尤其是在細胞和分子水平上對SCI后繼發性損傷的病理機制研究的不斷深入，今后的研究方向將主要集中在以下幾個方面：①由于單一細胞移植效果各有利弊，我們應該考慮聯合移植幾種細胞，或將細胞移植與其它方法聯合應用。②通過轉基因技術使移植細胞具有更多更有用的功能，加快NSC的定向誘導，分化及增殖的基因調控機制的研究，使之能盡快應用于臨床。③設計良好的組織工程支架材料，使之具有更有利于移植細胞的搭載和再生軸突的定向生長的生物性能。相信不久的將來，細胞移植會在SCI的治療中發揮更大的作用。
參考文獻：
【關鍵詞】牽拉運動；保健；功用
在運動實踐中，人們發現牽拉運動后對快速進入工作狀態，緩解運動后肌肉酸痛及消除疲勞有很大的功用。由于牽拉運動具有很多的保健功用，其越來越受到人們的重視。我國很多學者開始大量翻譯國外的牽拉運動的相關書籍，以期對我們的運動訓練以及大眾健身起到指導作用。
1.牽拉運動概述
牽拉運動就是拉長肌肉和結締組織的練習，一般可以分為快速爆發式牽拉（動力牽拉）和緩慢牽拉（靜力牽拉）練習，動力牽拉時會有疼痛感，并且在準備活動不充分的時候容易拉傷肌肉，例如“踢腿”和“擺腿”等練習；靜力牽拉是使相關部位的肌肉、韌帶慢慢拉長至一定的程度（有輕微的疼痛感），一般不會超過關節伸展的限度，不易引起組織損傷，因此這種鍛煉效果較動力牽拉好，如“壓腿”和“拉韌帶”等練習 [1]。
1.1牽拉運動的神經生物學基礎
骨骼肌主要由肌腹和肌腱構成。在骨骼肌中存在著本體感受器，肌梭和腱器官，能夠感受肌肉長度和張力的變化。
肌梭呈梭形，位于肌纖維之間并與肌纖維平行排列。肌梭內含6～12根肌纖維，稱為梭內肌；肌梭外的肌纖維稱為梭外肌。分別接受γ神經元和α神經元支配。肌梭能夠感受肌肉長度變化或牽拉刺激。當肌肉被拉長時，肌梭受刺激而產生興奮，沖動經感覺神經傳到中樞，反射性的引起被牽拉的肌肉產生收縮。當肌肉收縮時，肌纖維長度縮短，肌梭隨之縮短，于是消除了對肌梭的刺激，使傳入沖動終止，肌肉舒張。腱器官分布在腱膠原纖維之間，與梭外肌纖維間呈串聯方式連接，是一種張力感受器。當肌肉收縮張力增加時，腱器官受刺激發生興奮，反射性的引起肌肉舒張[2]。
肌梭和腱器官在機體進行牽張運動的過程中起著重要的調節作用，并且使得肌有內部保護機制，能夠避免人體超出運動的極限[3]。
1.2牽拉運動的發展
早在上世紀80年代就有人提出牽拉運動的重要性，但是由于其與運動成績每有明顯的聯系，一直沒有引起重視。隨著體育運動的發展，牽拉運動的機理研究更加深入，人們也越來越對牽拉運動的保健功用產生重視。并有學者翻譯外文文獻以及自己研究編寫相關的圖書，如黃強民的《自我牽張》一書。
2.牽拉運動的保健功效
2.1運動前熱身避免運動損傷
研究表明在進行了充分的運動前熱身后進行牽拉練習的準備活動能夠有效地預防運動損傷[4-5]。在充分的熱身運動后，肌肉的粘滯性下降，再進行牽拉練習不容易使得肌肉拉傷。在進行了肌肉的牽拉練習以后，相關的神經元被調動起來，能夠使得機體更快地進入工作狀態，有效地預防了運動中肌肉的拉傷。
2.2運動后預防肌肉酸痛與減緩疲勞
研究表明在運動結束以后進行一定的牽拉練習可以有效地預防肌肉酸痛與減緩疲勞[6]。在運動結束以后，體內會有一定的代謝產物的堆積，以機會產生一些肌肉細微的損傷，通過牽拉練習，可以加快代謝產物運輸以及使得肌肉細微損傷不會產生粘連，從而對運動后的預防肌肉酸痛以及減緩疲勞有很大的作用。
2.3提高人體的柔韌素質
柔韌素質是指用力做動作時擴大動作幅度的能力。良好的柔韌素質對于人體完成一些體育動作有很大的幫助作用。發展柔韌素質能夠使得人體的運動能力得到更大的發揮。牽拉練習是提高人體柔韌素質最有效的方法。目前主要有動力性牽拉法、靜力性牽拉法以及PNF牽拉法。PNF牽拉法即本體感覺神經肌肉促進法，在康復方面的文獻也譯為促通療法。
2.4有益于青少年骨骼生長
高麗[7]，通過利用牽拉運動為主的運動處方對大學生進行長期干預發現，牽拉運動對大學生身高、坐高、小腿長度均有一定的影響，對矮小身材大學生的身高增長具有實際意義，能夠切實改善大學生的身高狀況。通過牽拉運動可以刺激骨骼的發育，是的骨產生一系列的生理變化，從而長粗長長。
2.5對青少年體型產生影響
王紅梅等[8]，通過實驗研究發現動靜力拉伸運動對大學生體型的三成分值具有影響，對男生的中胚層體型值、外胚層體型值有影響，使他們變大，但并不顯著：對女大學生的內外胚層影響十分明顯，具有顯著性，使內胚層值下降，外胚層值變高，也就是脂肪的相對含量變小，身體相對瘦高程度增加。
2.6對青少年體質產生影響
王紅梅，劉堯[9]，通過采用動靜力牽拉運動實驗研究發現其對改善男女大學生的柔韌和力量素質效果明顯：動靜力牽拉運動對改變女生體型的作用較大，增加了瘦體重，減少了體脂和身體各部位的放松維度。而且停止運動后也能持續很長一段時間。
3.總結
由以上牽拉運動的廣泛應用可以看出，其保健功用受到了人們廣泛的關注。牽拉運動通過直接的提高人體的柔韌素質，進而產生很多有利于人們身體健康的保健作用。隨著人們對牽拉運動廣泛深入的研究，相信牽拉運動的更多的保健功用會被我們所發現與應用。
【參考文獻】
[1]王瑞元.運動生理學[M].人民體育出版社，2002：296.
[2]朱大年.生理學[M].人民衛生出版社，1979：304-305.
[3]陳彩珍，盧健.牽拉運動的神經生物學基礎及其在運動訓練中的應用[J].廣州體育學院學報，2004，24（5）：25-27.
[4]萬志霞.準備活動中牽拉練習對預防運動損傷的影響[J].考試周刊，2010（53）：151-152.
[5]韓增虎，馬亞妮.準備活動中牽拉練習對預防運動損傷的影響[J].體育世界（學術版），2009（2）：77.
[6]蘇靜，夏健松.靜力牽張對消除肌肉疲勞效果的分析[J].體育科學，1998（18）：66.
[7]高麗.動態牽拉運動對骨發育后期人體身高持續干預效果的實驗研究[J].綜述報告，2010，18（5）：112-113.
>> 用于腦運作分析的前向網絡樣本重組樹生成算法研究 基于三角構成規則的加權有向網絡拓撲生成算法 適用于網絡漸進傳輸的多分辨率曲線生成算法 全排列生成算法比較分析 KenKen問題的生成算法研究 曲線生成算法的文獻綜述 基于列生成算法的集裝箱班輪運輸網絡優化 基于全卷積神經網絡的圖像縮略圖生成算法 傳感器網絡中一種基于編碼的MAC生成算法 數據庫關鍵詞檢索中候選元組集連接樹生成算法的研究 基于分類隨機算法的試卷生成算法研究 分析基于列生成算法的動車組檢修計劃優化 AOS自相似業務流等時幀生成算法的Matlab仿真分析 關于傳統空間緩沖區生成算法的分析 基于Bresenham的直線快速生成算法 題庫系統中試卷生成算法的改進 一種可用于腦神經網絡分析的有向網絡分解算法 形式概念演化生成算法 MPI通信代碼自動生成算法 一種啟發式雙代號網絡圖自動生成算法 常見問題解答 當前所在位置：l.（Xie Qin. Framework of Brain Information Processing[Z].[2013-10-21]. .）
[30]謝勤.WAP算法連續化及其應用[C].畢業論文，2004.
[31]謝勤.一種可用于腦神經網絡分析的有向網絡分解算法[J].數字化用戶，2014，3：113-116.（Xie Qin. An Arithmetic For Neural Network Analysis： From Directed Graph To FFN Trees [J].Digitization user，2014， 3：113-116.）
[32]謝勤.一種可用于腦神經網絡分析的有向網絡分解算法[C].第八屆海內外華人神經科學家研討會論文集.北京：科學出版社，2014.（Xie Qin. An Arithmetic For Neural Network Analysis： From Directed Graph To FFN Trees [C]. Proceedings of Symposium for Chinese Neuroscientists Worldwide 2014. Beijing： Science Press. 2014.）
[33]謝勤.用于腦運作分析的前向網絡樣本重組樹生成算法研究[C].電子技術與軟件工程，2016，4：258-264.（Xie Qin. FeedForward Network Sample Recombination Tree Generating Arithmetic（DG-FFN SR Trees Arithmetic） And Generation Of Sample Recombination Graph [J]. Electronic Technology & Software Engineering， 2016，4：258-264.）
（通訊作者：謝勤）
作者簡介
謝勤（1982-），男，A南理工大學碩士，中國神經科學學會會員，工程師，近年在亞組委信息技術部完成核心信息系統――計時記分和成績處理系統項目實施管理方面的工作，其中計時記分系統投資一億。主要研究方向為計算機科學與工程、人工智能、神經生物學。
作者單位
1.廣州市科技和信息化局 廣東省廣州市 510000
2.第16屆亞運會組委會信息技術部 廣東省廣州市 510000
3.廣州生產力促進中心 廣東省廣州市 510000
4.廣州市科學技術信息研究所 廣東省廣州市 510000
5.廣州市科技創新委員會 廣東省廣州市 510000
通訊作者：梁濤
【摘要】 孤獨癥譜系障礙是一種起始于嬰幼兒早期的嚴重危害兒童身心的發育障礙性疾病，據各國報道，患病率有增加趨勢。目前該病病因尚不明確，但早期診斷早期治療對這類兒童的預后有極其重要的影響。本文從臨床危險因素、分子生物學研究、神經心理研究方面對其病因學研究進行綜述，以期提高對該病的認識，達到早診、早治、提高患兒生存質量的目的。
【關鍵詞】 孤獨癥譜系障礙； 病因學
孤獨癥譜系障礙（autistic spectrum disorder，ASD）是一組以交流、語言障礙和行為異常為特征的發育障礙性疾病。包括兒童孤獨癥（autism）、阿斯伯格綜合征（Asperger syndrome,AS）、未分類的廣泛性發育障礙（pervasive developmental disorder not otherwise specified,PDD-NOS）、雷特綜合征（Rett syndrome,RS）和兒童瓦解性精神障礙（children disintegrative disorder,CDD）等。其中以兒童孤獨癥和阿斯伯格綜合征最為常見。目前盡管各國患病率的報道不一，但ASD患病率顯著上升的趨勢卻是相同的。該病的病因尚不明確，大量的研究證實，ASD是由諸多發病因素導致的疾病。各國學者對其遺傳、神經心理、腦器質性改變、孕產期疾病、生化等單因素或多個因素進行了大量研究，本文從臨床危險因素、分子生物學研究、神經心理研究方面對其病因學研究作一綜述。
1 臨床危險因素相關研究
1.1 遺傳易感性 雖然孤獨癥確切的病因仍未清楚，但已證實遺傳因素在發病中起重要作用，這一觀點已被廣泛接受。孤獨癥的遺傳特性最初由雙生子家系研究所證實，單卵雙生子同病率約為36%～95%，而雙卵雙生子同病率則只有0～23%；同胞間的同病率約為2%～4%，明顯高于一般人群。國內有調查顯示，孤獨癥患兒家族史陽性率為22.82%［1］。丹麥學者對該國1978～1999年確診的698例孤獨癥的研究結果發現，患兒父母有精神病史的占17% ［2］。
1.2 孕期及圍生期高危因素 國內外研究發現，孤獨癥患兒在產前、產中及新生兒期存在高危因素的明顯高于普通群體，考慮可能因胚胎發育異常或缺氧等造成新生兒腦部神經系統發育異常或損害，導致了孤獨癥的發生。周家秀等［3］研究發現，在患者母孕期，出現較多的服藥、情感障礙、先兆流產等不良情況，而分娩時剖宮產、臍帶繞頸、異常分娩等高危因素較為常見，還發現父母生育年齡過大與患兒交往能力及自理能力缺陷相關。但高危因素與孤獨癥的因果關系是有爭議的，有人指出高危因素并沒有特異性，不存在一對一的關系；有人認為高危因素可能通過增強早已存在的遺傳易感性，使具有孤獨癥的個體易于發病；有人認為高危因素有時可使完全正常的胎兒直接發展成孤獨癥患者。但無論哪一種假設，都無可否認高危因素對孤獨癥發病的重要影響。
1.3 患兒頭圍改變 在過去的十幾年研究觀察到，90%的2～4歲孤獨癥兒童腦容積較同齡正常兒增大18%，其頭圍偏大不是在出生時，而是在腦發育早中期出現急劇增長現象，在以后的成長過程中速度明顯慢下來，到了青春期其腦皮質厚度明顯低于正常兒童，小腦蚓部也小于同齡正常兒。有學者推測，其原因是由于患兒調控發育的基因異常使神經發育超出正常過程，腦發育后期存留了過多神經元、軸索和突觸的非線性相互作用的結果［4］。
1.4 營養相關因素 有研究發現，營養相關因素與ASD密切相關。Bell JG等報道ASD患兒血漿中長效多聚不飽和脂肪酸明顯降低，Peet M等也發現ASD患兒存在基因水平的多聚不飽和脂肪酸代謝困難。另有研究發現，患者尿中有不正常的肽段，是蛋白質沒被徹底分解成氨基酸而形成的，其主要成分為酪蛋白和谷蛋白，由此推測過量的酪蛋白和谷蛋白通過消化道進入血液，穿過血腦屏障進入大腦時，引起自身免疫反應，對大腦直接造成損傷。鑒于近20年以來孕婦及兒童接受日光照射減少并ASD發病增加，部分學者提出維生素D與ASD相關的假說［5］。尚有部分學者提出胰泌素受體系統對與神經系統相關的社會行為相關，和載脂蛋白、補體系統可能參與腦細胞凋亡的觀點。至于營養相關因素與ASD有無直接相關，及前者是后者的伴隨現象還是病因，尚不十分確切，有待進一步的研究證實。
1.5 五羥色胺（5-HT） 約1/3的ASD患者存在高5-HT血癥，血液中5-HT濃度水平的變化與患者認知功能的受損程度顯著相關，5-HT濃度愈高則認知功能受損愈嚴重。有研究發現，孤獨癥患兒的齒狀核、丘腦、皮質通路存在5-HT合成異常。非孤獨癥兒童的5-HT合成能力在5歲前比成人強2倍，5歲后降到成人水平；而孤獨癥兒童的這一能力在2～15歲期間一直逐漸增強并達到成人的1.5倍［6］。
1.6 腦影像學改變 ASD兒童的腦結構影像多表現正常，部分患兒常規CT、MRI檢查顯示腦室擴大、基底節異常、小腦發育不良、腦干變小等。在腦功能影像方面，葉濱賓等［7］用功能磁共振（fMRI）檢查發現孤獨癥患者有廣泛的額葉、頂葉及相關視覺區的異常，小腦-下丘腦-皮質通路、杏仁核活動、腦區域間傳遞連接通路也存在異常，皮質語言系統中各功能區域之間的連結也較正常人弱。鄒小兵等［8］應用磁共振波譜（MRS）對孤獨癥患兒額葉和小腦蚓部的波譜進行研究，發現患兒額葉皮質、小腦蚓部存在神經元丟失或功能下降，其嚴重程度與語言障礙、認知障礙等表現相關，及小腦蚓部存在細胞膜的代謝異常、髓鞘發育不良，女童患兒小腦的代謝率低于男童患兒或神經元的丟失更嚴重，性別差異可隨年齡的增長有所改善。因此，有學者認為，孤獨癥是一種器質性疾病，以行為障礙的方式表現之［9］。
2 分子生物學研究
起初的研究發現，孤獨癥存在染色體異常，繼而通過連鎖分析法更加深入探討了相關基因的作用。迄今已明確的伴有孤獨癥表型的單基因遺傳病有脆性X綜合癥、Rett綜合癥、Angelman綜合癥、結節性硬化癥等。對于ASD神經生物學的研究，集中在突觸可塑性上，認為樹突的發育異常可能導致孤獨癥的發生。Durand CM等［10］發現部分患者的部分位點的點突變，從而導致22q13.3微缺失綜合征，產生語言和社交障礙。Buxbaum JD等［11］發現新的基因Pten異常，Pten作為一種抑癌基因通過對PI3K/AKT通路的異常激活，可引起細胞腫脹，臨床表現為大頭的特征。何文等［12］發現DAT1 440bp等位基因和基因型480/440bp可能在孤獨癥的發病機制中起著一定的作用。近年較多研究者開始關注基因拷貝數差異（copy number variants,CNVs）的研究，CNVs是指一個重要的人類基因組可塑性，表現為個體間的拷貝數差異。目前發現在人類基因組中至少存在1447個CNVs區域，這些結構上的變化在很大程度上構成了個體間遺傳上的差異。目前雖然發現很多與孤獨癥有關的基因，但這些基因是如何導致孤獨癥的發生仍然未知，尚待進一步研究證實。
3 神經心理研究
關于ASD神經心理機制的研究主要有社會腦假說（social brain hypothesis）、心靈理論（theory of mind,ToM）障礙和鏡像神經元系統（mirror neurons system,MNS）功能異常。
3.1 社會腦假說 “社會腦假說”認為,人類大腦存在一個旨在認識和理解對方表情的功能區，在社會交往中人會通過核中樞迅速處理與他人相互作用的各種信息。人類大腦承擔著適應環境的重大責任,尤其是在社會交往中負責對自我和他人的心理狀態進行歸因，即社會認知能力。社會腦一般指新皮質，ASD患者在此功能區中發現異常，這一假說已為大量腦功能成像及腦損傷研究所證實［7,13］。越來越多的研究認為ASD是一種共情缺陷的癥狀。ASD通常表現社會腦相關區域的低激活，這與“共情”功能缺陷有關，是患者情緒共享困難的生物原因。基于此，Baron-Cohen提出ASD“極端男性化大腦”理論，認為ASD處于與系統化相關認知體系的最高端，但同時處于共情化相關能力的最低端，從而表現出共情缺陷。
3.2 心靈理論（theory of mind,ToM） 正常兒童的ToM在2～3歲左右開始形成。ToM是對對方行為的目的、意圖、知識、信念、推理、思考、疑惑、愛好等進行理解判斷。在人類，該能力則體現在社會認知方面，基于此，研究者們把ToM與執行功能、語言的發展、親社會行為以及情感機能等方面聯系起來。ToM可分為譯碼和推理兩個過程，譯碼過程是利用直接可獲得的顯著信息對他人心理狀態進行譯碼，以大腦右半球的眶額/內側顳葉的神經回路為基礎；推理過程是推理用以解釋或預言他人行為心理狀態的過程，以左腦內側前額葉區域為基礎。諸多研究表明，ASD個體存在ToM能力缺陷，無論是高功能兒童、低功能兒童還是學者，他們在運用ToM譯碼和推理時都具有困難，在通過各種不同的ToM任務中存在困難，都不能適應日常生活，是一種特殊的認知神經損傷［14,15］。TOM的失調可以解釋孤獨癥的社會交流缺陷，通過調整ASD患者的心理狀態，可幫助提高他們的社交能力。目前，研究者試圖通過更多的實驗研究，來了解與ToM相關的神經系統的特性問題，然后運用這些特性建構與孤獨癥有關的心理損傷理論，從而幫助ASD患者走出困境。
3.3 鏡像神經元系統（mirror neurons system,MNS）功能研究 近年來，隨著人類大腦中MNS的發現，對這一系統的研究已構成神經生物學和認知神經科學最豐富的領域之一。在最初的實驗發現，當猴子觀察對象并操作相同動作時腦右半球的眶回或眶額葉區域的神經元被激活，稱此區域神經元為“鏡像神經元（mirror neurons）”。隨著fMRI的進一步研究顯示，人類MNS區域定位在大腦額下回島蓋部（包括Broca區）和喙后頂葉皮層，是更高級的視覺處理區和運動皮質的橋梁，它不僅與手的動作有關，還與其他不同的動作有關，還有可能是眼的運動和更高水平的抽象過程，功能主要包括言語、模仿、心靈理論、共情以及由此所涉及的社會認知功能，而ASD的MNS功能激活異常和功能低下，導致了一系列相關的社會認知功能的損害。大量的研究從不同角度為此學說提供了依據［16～19］。
綜上所述，ASD的病因迄今雖尚未明確，但其與諸多因素相關，在臨床上可以為研究者提供一些線索，從而能盡早發現ASD，使其能早期得到干預，提高生存質量。相信隨著各國學者對該病不斷深入的研究，ASD的病因及有效矯治方法會越來越明朗。
參 考 文 獻
［1］ 徐翠青，張建端，張靜，等.兒童孤獨癥危險因素分析.中國婦幼保健，2005，20（8）：982-983.
［2］ Heidi JL, Willian WE, Kreesten MM,et al. Risk factors for autism:perinatal factors, parental psychiatric history, and socioeconomic status.Am J Epidemiol,2005,161:916-925.
［3］ 周家秀，郭蘭婷，黃曉琦，等.兒童孤獨癥的臨床及危險因素分析.華西醫學，2005，20（2）：275-276.
［4］ 靜進.孤獨癥譜系障礙神經學基礎與治療.中國兒童保健雜志，2010,18（10）：730.
［5］ Adams JB,Holloway C.Pilot study of a moderate dose multivitamin/minerai supplement for children with autistic spectrum disorder.J Alter Complem Med,2004,10（6）:1033-1039.
［6］ 孫凌，周天紅.孤獨癥的病因學研究.臨床精神醫學雜志，2005，15（1）：48-49.
［7］ 葉濱賓，高定國.兒童孤獨癥磁共振腦功能成像研究.中國實用兒科雜志，2008，23（3）：172-173.
［8］ 鄒小兵，曾小璐，胡冰，等.兒童孤獨癥腦磁共振波譜的病例-對照研究.中國兒童保健雜志，2010,18（1）：5-8.
［9］ 金星明.兒童孤獨癥臨床進展.中國兒童保健雜志，2007,15（5）：451.
［10］ Durand CM, Betancur C, Boeckers TM, et al. Mutations in the gene encoding the synaptic scaffolding protein SHANK3 are associated with autism spectrum disorders.Nat Genet,2007,39:25-27.
［11］ Buxbaum JD, Cai G, Chaste P, et al. Mutation screening of the PTEN gene in patients with autism spectrum disorders and macrocephaly.Am J Med Genet B （Neuropsychiatr Genet）,2007,144:484-491.
［12］ 何文，孫曉勉，李雅妹.多巴胺轉運體440bp等位基因與兒童孤獨癥的關系.中國實用兒科雜志，2006，21（5）：371.
［13］ 靜進.孤獨癥系譜癥的現代醫學觀.中國兒童保健雜志，2005，13（5）：414-415.
［14］ 楊娟，周世杰，唐志紅.孤獨癥兒童心理理論訓練的個案研究.中國臨床心理學雜志，2008，16（4）：436-439.
［15］ 張天，張蕾.心理理論相關研究及其對治療孤獨癥的啟示.精神醫學雜志，2008，21（1）：79-80.
［16］ 袁逸飛，陳巍，丁峻.鏡像神經元研究概況述評.生命科學，2007,19（5）：547-500.
［17］ Justin HGW,Gordon DW,Anne G,et al.Neural mechanisms of imitation and ‘mirror neuron’functioning in autistic spectrum disorder.Neuropsychologia,2006,44:610-621.
［18］ Jolle M,Stéphanie C,Rémy M,et al.Impaired cortical activation in autistic children:Is the mirror neuron system involved？International Journal of Psychophysiology,2008,68（1）:35-40.
【關鍵詞】 抑郁癥； 神經內分泌； 細胞因子； 研究進展
【Abstract】 Depression is a common and frequently-occurring disease in psychiatry，it involves multiple mechanisms.Clinical studies agree that the onset of depression involves the neuroendocrine changes，and the changing of some neurotransmitters can be used as the symbol of neurobiology in depression.Cytokines are becoming a hot spot of research at present，most of the researches have shown the relationship between cytokines and depression，but the specific mechanism needs further research.This paper reviewed the research progress of neuroendocrine and cytokines in depression.
【Key words】 Depression； Neuroendocrine； Cytokines； Research progress
First-author’s address：Lanzhou University，Lanzhou 730000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.34.043
隨著現代生活節奏的加快及激烈的市場競爭，罹患抑郁癥的人群日漸增多。抑郁癥是一種常見的心境障礙，不僅表現為情緒低落、興趣缺乏和缺失，還可伴有許多不適軀體癥狀。具有高患病率、高復l率、高致殘率，低識別率、低治療率等特點。因其治愈難，反復發作，為社會及家庭帶來了沉重的負擔。北京的一項調查數據顯示，北京社區15歲以上的人群當中，抑郁癥終身患病率為6.87%，調查時點患病率3.31%，以此推算，北京地區正在患抑郁癥的人數可能達到30萬[1]。且患病率不斷上升，有年輕化傾向，目前青少年因自殺死亡率占第一位。而且根據世界衛生組織調查，世界上10%～15%的人會經歷一次抑郁發作。目前抑郁癥造成的經濟負擔已經位于世界重大疾病的第四位，預測到2020年可能上升為僅次于心臟病的第二大負擔疾患[2-3]。因此有效根治抑郁癥，并對高風險人群早識別、早干預迫在眉睫。研究抑郁癥的發病機制則成為當前心身醫學界的熱點，為此取得了不少成果。研究表明抑郁癥涉及多系統、多機制發病，包括遺傳、環境、心理社會因素、生物化學、神經遞質、內分泌、免疫等諸多方面，但其具體發病機制目前尚未完全明確。本文針對抑郁癥神經內分泌及細胞因子的研究做一綜述。
1 神經內分泌的研究
1.1 非單胺神經遞質與抑郁癥 20世紀下半葉的研究發現，抑郁癥是由神經遞質降低而導致的，公認的說法是，單胺類遞質系統是誘發抑郁癥的重要影響因素[4]。大量研究發現單胺類神經遞質主要包括五-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）及其受體[5]。許大劍等[6]通過中樞神經遞質分析系統對302例抑郁癥患者腦內單胺類神經遞質進行研究分析，發現五-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）、乙酰膽堿（Ach）與去甲腎上腺素（NE）均顯著正相關，推斷抑郁癥患者存在著腦內神經遞質對平衡的失調，而不僅僅是某種或某些神經遞質的低下或亢進。因此，目前臨床上所應用的大多數抗抑郁藥是通過減少中樞神經系統內單胺類遞質的破壞，增加突觸間隙內的濃度，從而調整神經遞質平衡的方式來提高情緒的。
單胺假說及受體假說的提出對抑郁癥發病機理具有一定的臨床意義，而且對此的研究也較多，然而單胺遞質的功能失調難以解釋全部抑郁癥的發病機制，例如有些抗抑郁劑并不作用于單胺能神經系統。目前研究最關注的是非單胺神經遞質，主要的非單胺神經遞質有氨基酸、神經肽、神經激肽等。受關注的氨基酸有谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）、活性甲硫氨酸等。
谷氨酸（Glu）是中樞神經的興奮性氨基酸，在腦組織的含量很高，與其谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體在抑郁癥發生中起重要作用。Sanacora等[7]中提到大量的模型數據表明，不同類型的環境壓力能夠增強大腦邊緣或皮質區域谷氨酸的釋放或傳遞，從而通過誘導樹突，減少突觸等結構效應產生抑郁。國內學者對先前的大量研究總結出抑郁癥是一慢性疾病，長期的應激刺激會引起繼發性的谷氨酸堆積，導致神經元興奮性死亡，并且相應腦區神經元的損傷、死亡必然導致情感、認知、記憶功能障礙[8]。
γ-氨基丁酸（GABA）為腦內主要的抑制性神經遞質，其在神經元細胞質內濃度很高，可直接從胞質釋放到突觸間隙發揮作用。Sanacora等[9]早期研究表明GABA缺陷會產生抑郁相關表現，他用磁共振質子波譜測定了抑郁癥患者腦內GABA濃度，顯示患者組枕葉皮質GABA濃度較正常人明顯偏低，經過5-HT再攝取抑制劑治療后枕葉皮質GABA濃度明顯上升。M?hler[10]通過總結大量的研究也證明了這一觀點，并提出GABAA和GABAB將會利用γ-氨基丁酸在形成抑郁過程中發揮的病理生理機制成為新一代抗抑郁藥。
神經肽Y（NPY）是一種廣泛存在于中樞和外周并維持內環境穩態的激素，與神經內分泌、情緒、行為、減壓等多種生理功能的調節息息相關。Ozsoy等[11]學者研究40例門診抑郁、焦慮患者及正常人群治療前后血清神經肽Y的水平，結果顯示患者組治療前血清神經肽Y水平較低，經過抗抑郁治療后水平升高或恢復正常。這一發現說明了應用抗抑郁藥物干預治療能夠逆轉NYP舛鵲謀浠，說明了神經肽Y參與了抑郁癥的病理生理過程。然而在此研究卻發現應用氟西汀和舍曲林的患者組NPY無明顯變化，西酞普蘭和文拉法辛組NPY明顯升高。而且只有抑郁組患者在治療后NPY升高，焦慮組無明顯變化，因此這一結論仍需進一步研究證實。
神經激肽（包括p物質）最初被認為參與了疼痛的調節，近年來研究得知p物質（SP）是受體內源激動劑，給予SP可導致動物應激反應，且可被NK1受體拮抗劑所拮抗。Blier等[12]發現SP能引起正常人產生與抑郁癥病人相似的情緒，導致睡眠和神經內分泌的改變。在臨床上重癥抑郁癥患者血漿SP的循環水平升高，抗抑郁劑治療會使之含量恢復正常。其他學者通過對抑郁癥患者抗抑郁治療前后得出血漿P物質的變化與HAMD總分值的減分率呈顯著正相關，得出血漿P物質水平改變可能是抑郁癥病理生理的環節之一[13]，以上研究說明神經肽系統也可能成為新的抗抑郁治療的靶點。
1.2 內分泌與抑郁癥 神經內分泌功能主要包括下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）、下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）、下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）。三大下丘腦-垂體-終末器官系統的功能失調就會引起抑郁癥狀。主要表現在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）功能亢進，這與HPA軸負反饋調節障礙有關[14]。Pariante等[15]對此作出了相關研究，抑郁癥患者CRH過度分泌，使血液、腦脊液及代謝物中CRH增高，導致CRH受體下調，從而造成分泌過多的CRH失去了作用位點，致使CRH在體內惡性循環地持續升高，最終產生抑郁癥狀。是抑郁癥導致了HPA軸功能亢進還是HPA軸亢進產生抑郁癥，該學者對此作出解釋：HPA軸亢進不是抑郁癥的發展結果，這一持久的神經生物學表現將會易感抑郁。同時也就解釋了在長期的過早的生活壓力下的人群容易罹患抑郁癥的原因。此外相關研究發現抑郁癥下丘腦-垂體-甲狀腺軸同樣存在功能失調，表現為促甲狀腺激素（TSH）對促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的反饋不敏感，而并非甲狀腺功能異常導致甲狀腺激素的分泌不足。甲狀腺功能與情緒密切相關，甲狀腺功能低下可出現情緒低落等與抑郁癥相似的癥狀，還有學者研究抑郁癥患者下丘腦-垂體-性腺軸的活性是下降的[15-16]。目前認為雌激素可能是通過5-HT系統發揮抗抑郁作用的，雌激素與中樞受體結合可增強突觸后5-HT能效應，增加5-HT受體數量和神經遞質的轉運及吸收。雌激素水平的下降會引起中樞神經內5-HT濃度及活性下降，從而產生抑郁。
另外國內外一些研究得出血脂代謝異常與抑郁癥的發生及嚴重程度密切相關。Lehto等[17]發現抑郁癥患者血清總膽固醇及高密度脂蛋白下降，且下降水平與自殺行為有關。后續的研究還發現低血清高密度脂蛋白膽固醇水平與抑郁癥發病時間負相關，發病時間越長血清高密度脂蛋白水平越低，而且罹患冠心病的風險越高[18]。國內學者王相蘭等[19]研究得出低血清總膽固醇水平可能是抑郁癥患者出現自殺行為的危險因素。但國外學者Fiedorowicz等[20]認為低血清膽固醇水平和抑郁癥自殺風險無關，研究結果尚存在爭議，這需要筆者在以后的研究中進一步證實。
2 細胞因子的研究
越來越多的證據表明抑郁癥的發生與免疫因素存在著密切的聯系，抑郁癥往往伴隨有免疫功能的失調和炎癥應答系統的激活。免疫反應包括高水平的促炎細胞因子、急性期蛋白、趨化因子和細胞粘附分子[21]，而細胞因子成為了目前研究的熱點。
細胞因子是免疫細胞和某些非免疫細胞分泌的生物活性蛋白，在創傷、炎癥、感染和免疫改變時激活，參與受損組織的修復和體內平衡的恢復。它們充當細胞之間的信息傳遞者，可被分為白介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、生長因子（GF）等幾類，根據它們在炎癥反應中功能的不同又分為促炎細胞因子（如IL-1、IL-6、IFNα、IFNγ、TNFα、TNFβ等）和抗炎性細胞因子（如IL-4、IL-10、IL-13等）。促炎細胞因子的重要性不僅僅在于參與炎癥應答，更重要的是在于神經形成和神經保護的作用。持續的壓力及其引起的促炎細胞因子的持續釋放導致慢性的神經炎癥，損傷神經，最終發展成抑郁。Young等[22]研究發現抑郁癥患者血清中IL-1、IL-6、TNFα濃度升高，對其進行抗炎治療后促炎細胞因子水平下降，進而抑郁癥狀得以緩解，這說明了炎癥過程影響抑郁癥的形成與發展，同樣較多學者的研究證明了這一觀點。Dahl等[23]通過對50例抑郁癥患者與34例健康人群為期12周的追蹤調查，發現未經治療的抑郁組人群（IL）-1b、IL-1Ra、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、G-CSF、IFNg較健康人群顯著增高。經過12周的抗抑郁治療后上述細胞因子水平顯著降低到基線水平，與正常對照組無顯著差異，且抑郁癥狀也得到了顯著緩解。Kim等[24]研究中抑郁癥患者IL-6、TNF-弧TGF-β以及IFN-γ/IL-4升高的同時伴有IFN-γ、IL-2、IL-4的降低，治療后IL-6和TGF-β較治療前降低，從而得出單核細胞促炎細胞因子的激活，Th1、Th2細胞因子的抑制可能與抑郁癥的免疫失調相關的結論。然而Dowlati等[21]在薈萃分析中發現患有抑郁癥的人群只有TNF-α和IL-6的水平較健康對照組高，然而其他的細胞因子：IL-1β、IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ無顯著變化。Liu等[25]薈萃分析得出抑郁癥人群血中除TNF-α和IL-6較正常人高外，還發現sIL-2R也較正常人群高。另有國外學者Schmidt等[26]通過對30例患者組與健康組治療前后細胞因子的研究得出細胞因子不僅是能導致抑郁，而且能更好的評價抑郁嚴重程度，以上研究及分析均支持炎癥細胞因子在抑郁癥的發生、發展及預后中的相關作用，進一步為細胞因子能夠作為抑郁癥的生物學標志物提供證據。
一些學者為了證實炎癥因子與抑郁癥的相關性，同樣研究了炎癥性疾病，如：心血管疾病、癌癥和病毒感染等。他們發現這類人群除了軀體不適外常伴隨抑郁癥狀（包括疲勞、認知功能障礙），因此進一步說明了細胞因子在抑郁癥的發生及發展中起著相關作用[27]。細胞因子通過多種途徑引起抑郁癥狀，相關研究總結出細胞因子通過直接或間接途徑作用于大腦，影突觸內單胺遞質的濃度及更新，或影響單胺受體的數量及功能，或作用于單胺轉運體而引起單胺遞質功能下降[28-29]。Kim等[30]后續的研究通過抑制海馬區糖皮質受體的功能，使其對糖皮質激素的反應下降，從而導致一定濃度的糖皮質激素增加促炎細胞因子的水平，降低抗炎細胞因子的水平，使炎性反應得不到抑制，反過來加重促炎細胞因子的激活，加重慢性炎癥。另外有報道稱糖皮質激素表觀遺傳的改變也能增加抑郁的易感性，通過損傷情緒中樞的神經可塑性等方面引起抑郁癥的發生。由此可以推斷出抑制細胞因子的持續激活、細胞因子缺失或其受體缺失將會產生抗抑郁作用，這又為抗抑郁治療提出新觀點。
由以上綜述可總結出在抑郁癥發病過程中，神經內分泌及細胞因子間互相影響，互相促進。但目前研究仍局限于單一因素，對多因素間的關聯研究鮮有報道，而且樣本量較小，研究結果不一致，今后的研究方向應從不同發病年齡、不同發病時間、多因素等方面探索抑郁癥的發病機制。
參考文獻
[1]馬辛，李淑然，向應強，等.北京市抑郁癥的患病率調查[J].中華精神科雜志，2007，40（2）：100-103.
[2] Hirschfeld R M A.The epidemiology of depression and the evolution of treatment[J].The Journal of Clinical Psychiatry，2012，73（Suppl 1）：5-9.
[3] Schoepf D，Uppal H，Potluri R，et orbidity and its relevance on general hospital based mortality in major depressive disorder：A naturalistic 12-year follow-up in general hospital admissions[J].Journal of Psychiatric Research，2014，52（3）：28-35.
[4]朱敏.淺談抑郁癥的病因學研究進展[J].當代醫藥論叢，2015，9：158-159.
[5] Kautto M，Kampman O，Mononen N，et al.Serotonin transporter （5-HTTLPR） and norepinephrine transporter （NET） gene polymorphisms： susceptibility and treatment response of electroconvulsive therapy in treatment resistant depression[J].Neuroscience Letters，2015，590：116-120.
[6]許大劍，李躍華，趙翠萍，等.302例抑郁癥患者腦內神經遞質變化規律研究[J].中國中醫藥信息雜志，2012，19（4）：12-14.
[7] Sanacora G，Treccani G，Popoli M.Towards a glutamate hypothesis of depression：an emerging frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders[J].Neuropharmacology，2012，62（1）：63-77
[8]王銘.非單胺神經遞質與抑郁癥[J].中國醫藥指南，2014，12（3）：243-244.
[9] Sanacora G，Gueorguieva R，Epperson C N，et al.Subtype-specific alterations of gamma-aminobutyric acid and glutamatein patients with major depression[J].Archives of General Psychiatry，2004，61（7）：705-713.
[10] M?hler H.The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential[J].Neuropharmacology，2012，62（1）： 42-53.
[11] Ozsoy S，Eker O O，Abdulrezzak U.The Effects of Antidepressants on Neuropeptide Y in Patients with Depression and Anxiety[J].Pharmacopsychiatry，2016，49（1）： 26-31.
[12] Blier P，Gobbi G，Haddjeri N，et al.Impact of substance P receptor antagonism on the serotonin and norepinephrine systems：relevance to the antidepressant/anxiolytic response[J].Journal of Psychiatry & Neuroscience：JPN，2004，29（3）：208.
[13]楊斌，王有德，張蘭，等.抑郁癥患者血漿P物質含量變化及其相關性研究[J].中華精神科雜志，2006，39（2）：78-80.
[14] Pariante C M，Lightman S L.The HPA axis in major depression：classical theories and new developments[J].Trends in Neurosciences，2008，31（9）：464-468.
[15] Petrlová B，Rosolova H，Hess Z，et al.Depressive disorders and the metabolic syndrome of insulin resistance[J].Seminars in Vascular Medicine，2004，4（2）：161-165.
[16] Fraser S A，Kroenke K，Callahan C M，et al.Low yield of thyroid-stimulating hormone testing in elderly patients with depression[J].General Hospital Psychiatry，2004，26（4）：302-309.
[17] Lehto S M，Hintikka J，Niskanen L，et al.Low HDL cholesterol associates with major depression in a sample with a 7-year history of depressive symptoms[J].Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry，2008，32（6）：1557-1561.
[18] Lehto S M，Niskanen L，Tolmunen T，et al.Low serum HDL-cholesterol levels are associated with long symptom duration in patients with major depressive disorder[J].Psychiatry and Clinical Neurosciences，2010，64（3）：279-283.
[19]王相m，洪春霞，魏欽令，等.血清總膽固醇水平和抑郁癥患者自殺行為的相關性分析[J].中國實用醫藥，2010，5（31）：34-36.
[20] Fiedorowicz J G，Coryell W H.Cholesterol and suicide attempts： a prospective study of depressed inpatients[J].Psychiatry Research，2007，152（1）：11-20.
[21] Dowlati Y，Herrmann N，Swardfager W，et al.A meta-analysis of cytokines in major depression[J].Biological Psychiatry，2010，67（5）：446-457.
[22] Young J J，Bruno D，Pomara N.A review of the relationship between proinflammatory cytokines and major depressive disorder[J].Journal of Affective Disorders，2014，169：15-20.
[23] Dahl J，Ormstad H，Aass H C D，et al.The plasma levels of various cytokines are increased during ongoing depression and are reduced to normal levels after recovery[J].Psychoneuroendocrinology，2014，45：77-86.
[24] Kim Y K，Na K S，Shin K H，et al.Cytokine imbalance in the pathophysiology of major depressive disorder[J].Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry，2007，31（5）：1044-1053.
[25] Liu Y，Ho R C M，Mak A.Interleukin （IL）-6， tumour necrosis factor alpha （TNF-） and soluble interleukin-2 receptors （sIL-2R） are elevated in patients with major depressive disorder： a meta-analysis and meta-regression[J].Journal of Affective Disorders，2012，139（3）：230-239.
[26] Schmidt F M，Schr?der T，Kirkby K C，et al.Pro-and anti-inflammatory cytokines，but not CRP， are inversely correlated with severity and symptoms of major depression[J].Psychiatry Research，2016，239：85-91.
[27] Gouweleeuw L，Naudé P J W，Rots M，et al.The role of neutrophil gelatinase associated lipocalin （NGAL） as biological constituent linking depression and cardiovascular disease[J].Brain，Behavior，and Immunity，2015，46：23-32.
[28] Furtado M，Katzman M A.Examining the role of neuroinflammation in major depression[J].Psychiatry Research，2015，229（1）：27-36.
