時間：2022-08-22 02:25:04
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1.1完善設備主數據ERP設備管理系統具有修改并記錄設備變更信息的功能，其主要包括使用部門、成本中心、內部訂單、功能位置、房間名稱、設備狀態、設備變更時間、操作者等信息的變更。且設備編碼具有惟一性，系統可進行多維度的設備查詢和定位。
1.2設備運行記錄ERP設備管理系統具有記錄設備運行狀態及使用頻次、運行時間、操作人員等運行信息，據此統計運行成本及確定設備維修保養周期。
1.3設備信息共享ERP設備管理系統可根據設備基礎信息數據，查詢設備歷史變更、設備使用情況及維修保養內容，通過公司間閑置設備信息共享，實現閑置設備的再利用。中生集團采用統一的編碼規則建立設備主數據，實現了主數據統一、完整和一致，從而提高了系統數據質量，降低了數據管理成本。
2設備的維修管理
ERP設備管理系統中的PM模塊是本系統中的一個功能子模塊，其主要包括一個維修工廠所有的維修工作，除了描述自身的特性參數外，還關聯了采購、倉儲、成本等模塊信息。每臺設備只有惟一的設備編號，根據此編號可查詢設備技術性能、參數、圖紙資料、安裝驗收、缺陷及整改記錄，精確定位設備所在位置，為維修工作提供便利。設備維修主要分為故障性維修和計劃性維修，二者在系統中均以維修工作單的形式來完成，形成設備電子故障檔案，為管理層制定設備維修計劃和維修周期提供可靠依據。
2.1故障性維修
2.1.1內部維修當設備遇到故障時，使用部門在設備管理系統中通過故障通知單進行故障報修;維修部門建立維修工作單，主要記錄設備維修所需要的材料和備件并對其審批，并根據庫存情況決定是否購買〔2〕。每個部件和零件都有一個物料號，系統記錄修理工序，更換備件清單、維修費用、維修作業起止時間、維修人員和所用工時等。當設備巡檢時發現的問題和隱患，通過維修通知單記錄在系統中，避免了繁瑣的數字整理，提高了工作效率，降低了工作強度。根據需要系統可實時查詢設備的維修歷史。
2.1.2外委維修當公司內部無法自行完成維修保養工作時，維修人員將設備維修工作委托外部單位完成，并在系統中提出外委維修服務申請，審批后便可得到外委維修服務采購訂單，驗收合格后進行收貨，完成發票校驗。系統可查詢設備對外維修歷史和費用明細。
2.2計劃性維修為了確保設備長期穩定運行及減少設備故障，企業需要對運行設備進行定期的維護保養，即計劃性維護保養。根據設備類型不同，在ERP設備管理系統中制定相應的維護計劃，確定維護周期和維護內容。系統自動按維修計劃產生維護工作所需要的維修工作單，維修人員對設備進行定期、定點的維護工作。根據日常維護工作情況，適時調整維護內容和維護計劃〔1〕。計劃性維護工作與日常維護工作相結合，可減少故障停機，提高工作效率，從而減少因延誤生產而造成的人工成本和材料成本，確保設備處于完好狀態。
2.3設備維修報表設備維修后可在ERP設備管理系統中生成設備維修報表，根據此表可查閱設備的維修內容、維修計劃、更換的備品備件和物料消耗明細及設備大修時間和次數、設備外委維修服務的次數及費用明細、某段時間內所發生的維修費用、某成本中心在某一時間內產生的各類成本及費用明細〔2〕。
3ERP設備管理系統的維護支持
ERP設備管理系統可使企業管理進入了全新的信息化管理時代，實現生物制藥企業設備信息管理系統的持續優化。為提高企業的管理，生物制藥企業應建立ERP系統運維管理制度，且要保障系統原始數據錄入的及時、可靠、準確。中生集團的ERP設備管理系統上線后，與國內知名軟件公司合作，將ERP系統與本公司的OA辦公系統相結合，開發出ERP系統與OA系統的數據接口，實現了設備數據從ERP導入OA系統進行業務流程審批。如《設備對外維修審批》和《設備報廢審批》的OA流程審批，實現了無紙化辦公，優化了企業內部流程，提高了工作效率。
4結論
在生物制藥企業內部利用有限的資源，通過ERP系統實現了信息共享，優化企業流程，提高生產效率和經濟效益，降低生產成本，提高對市場的快速反應能力，增強企業的競爭力。
4.1ERP設備管理系統優點ERP設備管理系統不同于單純的設備管理信息系統，其與采購模塊(MM)、成本控制模塊(CO)等集成協作，共同完成設備的維修成本控制〔1〕，實現了設備資產從采購、安裝、調試、使用、維修、更新、改造到報廢的全壽命管理。設備管理是企業生產管理的重要組成部分，是保障產品質量和保證生產順利進行的重要因素。設備管理部門可通過ERP系統制定合理的維修計劃，確定維修級別，安排好人員，嚴格按計劃執行，可減少備件的采購成本和庫存量。
一、財務管理理論結構的系統要素
構成財務管理理論結構的系統要素，必須能夠簡明、客觀、系統地反映財務管理實踐活動的各個方面，主要包括：①什么是財務與財務管理；②財務管理是如何產生的；③財務管理的目標是什么；④財務管理管什么；⑤如何實現財務管理的目標。這五類問題可以由財務管理的本質、假設、目標、要素、程序和這五個基本理論要素來回答。
1．人們對于財務本質的認識，長期以來形成了三大主流觀點：“資金運動論”將財務的本質界定為資金運動的過程和結果；“財務關系論”認為財務的本質是資金運動過程所反映的人與人之間的關系；“資金運動和財務關系論”把前兩個觀點結合起來，認為財務的本質是在生產經營過程中所形成的經濟關系。筆者認為，財務包括財務活動的組織與財務關系的處理，其本質是對本金投入產出活動的組織及其所形成財務關系的處理，但財務關系以財務活動為載體。財務管理是企業為實現既定目標，對生產過程中所需資金的籌集、使用、分配，以及貫穿于全過程的預測、決策、計劃、、控制進行全面管理的活動，其核心是對資金及其運動進行有效管理，其本質是一種理。經濟學特別是微觀經濟學是其基礎理論指導，學是其思想指導，管是其方法論指導。因此本文研究財務管理側重于財務活動的組織，即財務管理活動方面的研究，以此建立理論體系。
2．財務管理假設說明財務管理的發展基礎和產生原因，它是聯系財務管理的本質、目標、要素、程序和方法等理論要素的中介。財務管理假設是人們進行財務管理理論演繹的前提，是由若干獨立假設共同組成的連貫一致的體系，這個體系應該符合合理性、獨立性、非矛盾性、可檢驗性等條件。它可按財務管理的空間、時間、環境、行為來構建，包括財務管理主體假設、持續經營假設、有效市場假設和理性理財假設四個一級假設。每個一級假設又可派生一個或多個二級、三級假設，從而形成一個有機的財務假設體系。
財務管理主體假設指財務管理工作應限制在每一個經濟上和經營上具有獨立性的組織之內，它明確了財務管理工作的空間范圍，由它可以推導出法人理財主體假設和自主理財假設。持續經營假設指財務管理的主體是持續存在能執行其預計經濟活動，除非有證據表明企業將破產或倒閉，否則，應假定企業在可以預見的將來會持續經營下去。由此可派生出理財分期假設。有效市場假設指財務管理活動所依據的金融市場是健全和有效的。在有效的資本市場上，企業需要資金時，能以合理的價格籌集所需資金，企業有閑置資金時，能找到有效的投資方式，企業能從有效市場上獲取有用的經濟信息。有效市場假設可以派生出的假設是市場公平假設。理性理財假設指財務管理工作者的行為是理性的經濟行為，是以追求最大合理效用為目的的。表現在財務決策時，能夠權衡收益與成本、收益與風險，從多個備選方案中選擇最佳方案，并在方案執行時予以分析和控制，以期最大限度地實現財務管理目標。由它可以推導出資金增值假設、風險厭惡假設和資金再投資假設。
3．財務管理目標說明進行財務管理實踐活動所要達到的目的或結果，它是財務管理工作的出發點和歸宿。財務管理作為企業管理的組成部分，它的目標從屬于企業管理的目標。企業管理的基本目標是提高經濟效益，追求經濟效益最大化，因此財務管理目標應是提高經濟效益或經濟效益最大化。但是，提高經濟效益或經濟效益最大化，作為一種定性要求，缺乏可操作性，不能對其進行計量，需要借助一定的經濟指標加以表現。在財務管理的理論和實踐中，先后出現的有代表性的具體指標有利潤最大化、每股收益最大化、股東財富最大化或企業價值最大化。利潤最大化在我國和西方都是流行甚廣的觀點，但由于它沒有反映收益與投入資本的關系，因而不能科學地說明企業經濟效益水平的高低，不便于在不同時期、不同企業間進行比較。每股收益最大化是指在一定時間內單位股本所獲收益額，它體現了收益與資本投入之間的關系，但未能體現資本投入所面臨的風險，因而它也具有局限性。財務管理的目標最后發展為股東財富最大化或企業價值最大化。股東財富最大化或企業價值最大化指標考慮了取得報酬的時間并用貨幣的時間價值原理進行計量，考慮了風險與報酬的關系和收益與資本投入的關系，是經濟發展導致企業經營模式演化的結果，也是財務理論研究邏輯推理的結果，因而它得到了財務管理理論研究者和實務工作者的一致認同。
4．財務管理要素是回答財務管理管什么的問題，也就是解決財務管理工作的問題。財務管理要素是對財務管理對象按經濟性質和內容進行的科學分類，財務管理的對象是企業的資金運動，劃分為融資、投資和分配三大要素。融資是解決如何取得企業所需要的資金，包括向誰、在什么時候、融通多少資金的問題。企業的資本包括債務資本和權益資本，融資管理也就是對負債和所有者權益的管理。投資是指以收回現金并取得收益為目的而發生的現金流出。企業融資所得款項投資于不同的資產，在形態上表現為首先對固定資產投資，繼而對流動資產投資、對金融資產投資、對外投資和對無形資產投資。因此，投資管理實際上是對“資產”這一要素的管理。分配是指在企業利潤中，有多少用于企業擴大再生產，有多少分配給不同的利益相關者。分配的基礎是利潤，而利潤是收入與成本費用配比后的結果。因此，分配管理實際上是對收入、費用、利潤三個動態會計要素的管理。
5．財務管理的程序和方法，是解決如何實現財務管理目標的問題，是指在財務管理實踐中為了實現財務管理目標、規范財務管理活動、履行財務管理職能，而應具備的程序和運用的方法技術。財務管理的程序是財務管理過程中相互配合、緊密聯系、有序的管理環節，包括預測、決策、計劃、分析、控制五個環節。其中，決策是最重要的環節，包括融資決策、投資決策、分配決策三大內容。財務管理的方法指在財務管理的程序中采用的具體方法和技術，包括財務組織方法、財務預測方法、財務決策方法、財務預算和計劃方法、財務分析方法和財務控制、監督、激勵方法。
二、財務管理結構的構建
關鍵詞：醫院藥事管理；臨床藥學服務；價值分析
當前，隨著我國醫療體制的不斷發展和創新，臨床藥事管理體制逐漸完善，且臨床藥事管理在整個臨床醫學中占據十分重要的地位［1］，所以應及時對藥品保障制度進行優化改革，以此強化藥學技術。在本文研究中，將對醫學藥事管理體制進行分析，從而為臨床合理用藥提供更為完善的參考價值。
1資料與方法
1．1基本資料
從2012年3月～2013年3月期間選取我院接收患者40例，在此期間我院未進行藥事管理；從2014年3月期間～2015年3月期間選取我院接收患者40例，在此期間我院開展藥事管理。將其分別設為參照組和研究組，在參照組患者中，有25例為男性，15例為女性，中位年齡（45．2±2．1）歲；在研究組患者中，有30例為男性，10例為女性，中位年齡（40．2±1．9）歲。對兩組患者的中位年齡以及性別等比較，不具有顯著差異性。
1．2方法
在進行藥事管理期間，主要對以下幾點進行完善和創新：（1）首先，可以對每個科室的藥物應用情況以及藥物種類進行統計收集，從而對每一個科室的用藥情況進行詳細了解，對臨床合理用藥進行細化的討論，以此強化臨床用藥問題的合理性［2］，在藥事管理過程中，最主要的就是對每一個患者提出的疑問細心解答，并定期不定時開展關于藥事管理的相關講座，從而以健康科學的理念強化各個科室人員的專業知識；（2）對藥物的配制管理部門來說，首先需要專門的護理人員，并且需要專業技能強且技能豐富的藥物配制人員一同工作。以靜脈藥物配制部門為例，工作人員要對點滴注射藥物的配制工作合理完成，對于急重癥患者，或者需要進行化療的患者來說，必須做好靜脈注射的配制工作。根據配制準則進行用藥處理，以此提高用藥安全率［3］；（3）臨床藥學服務網絡化，隨著科學技術的發展深化，可以將計算機網絡應用于藥學服務的管理中，如應用電子處方執行，醫生可以通過醫院網絡和藥房直接連線，從而節省中間多個繁瑣的步驟，和諧醫患關系。
1．3統計學分析
本次進行研究的80例患者數據均應用SPSS17．0軟件進行分析，其中對兩組患者滿意度的比較用率（％）的形式表示，行χ2檢驗，當數據呈現為P＜0．05，表明統計學意義存在。
2結果
經過統計顯示，進行藥事管理后的患者滿意度顯著優于未進行藥事管理前的效果，醫院各個科室的用藥水平以及效率也得到顯著提高，見表1。
3討論
3．1醫院臨床藥學服務中專業藥師起到的價值和作用
藥物在分配到各個科室使用的過程中，首要保證的就是藥物的科學化應用，只有藥物合理化應用，才能真正發揮藥物的療效，并且保證患者在日后的恢復以及治療過程中，不會產生不良反應，從而提高用藥的安全性，改善患者的生活質量。當前，對于藥物合理性的應用概念已經被越來越多的人所了解，且臨床對于藥物服務以及應用管理的研究越來越深化，所以要保證用藥合理性，主要從下面幾點進行完善［4］：（1）強化藥物科學使用的概念，了解藥物應用的科學化概念，才能發揮藥物的最大價值，以此最大程度減少藥物的不良反應以及副作用；（2）了解藥物合理性的運用概念，強化醫療人員的用藥技能［5］；（3）藥物人員以及臨床醫學人員要能夠通過患者的既往病史以及現有診斷，準確的提出制定用藥方案，避免對患者身體以及心理的雙重打擊。
3．2抗生素的應用
臨床藥物使用的過程中，抗生素藥物的應用可謂十分廣泛，但是所引發的不良反應率也較高，因此，臨床在使用抗生素時，必須遵照相關規定，由專業的醫師和藥師共同協商進行開藥。對于想要使用抗生素的患者，必須出示完整的使用證明以及開具標準，而對于證明不全的患者來說，藥師不可予以開藥。另外，藥師所開的抗生素藥物劑量必須合理，不可過多；如患者既往應用抗生素時，出現了明顯的不良反應，則必須再次進行皮試，以此防治抗生素隨意使用的情況發生，以此提高患者的用藥安全概率。
3．3對靜脈用藥管理管制
對患者進行點滴治療可以提高用藥的起效時間，但是在此過程中，點滴治療也同樣會產生一系列副作用。當前，隨著醫學技術的創新深化，醫學人員水平的不斷深化，提高了用藥安全率，而有些地域受到發展水平的限制，在進行靜脈用藥過程中，出現靜脈用藥事故的概率依舊讓人擔憂，針對這種情況，醫院的醫師和藥師必須合理溝通，醫師要確保病例準確，進行靜脈藥物的開具［6］。另外，對藥事管理的相關要求必須合理執行。
3．4藥學服務的智能化
合理大量的應用計算機網絡化技術，從而將藥學服務智能化最大程度開展，縮短患者前來治療以及開藥的時間，并為醫師治療更多的患者提供保障。
綜上所述，將醫院藥事管理應用于臨床藥學服務中，提高患者的滿意度，增強用藥安全率，降低醫療糾紛的發生概率，從根本上防止濫用藥物情況出現。本文的相關論點與趙艷、盧熠和劉桂萍、歐微［6～8］的依據相符，可以為臨床提供相應的價值和參考。
作者:張冰 單位:重慶市萬州區婦幼保健院
參考文獻
1張艷平．醫院藥事管理在臨床藥學服務中的價值與作用．中國中醫藥科技，2014，Z2：355～355．
2劉雅蘭．醫院藥事管理在臨床藥學服務中的價值與作用研究．心血管病防治知識（下半月），2015，10：159～160．
3李馨，付秀娟．科學培育規范管理，建立穩步發展的臨床藥學服務團隊－吉林大學第二醫院臨床藥學實踐．中國藥物應用與監測，2014，4：214．
4王莉，宋緒彬，魏光明，等．運用ISO9000質量管理體系完善醫院藥事管理．社區醫學雜志，2012，10（12）：71～73．
5陳艷，宗強，陳愛民，等．PDCA循環管理法在醫院藥事與藥物使用管理工作中的應用．安徽醫藥，2014，18（2）：365～368．
6王少華，趙艷．醫院藥學發展熱點與藥學服務關鍵環節淺議．藥學服務與研究，2012，12（3）：232～234．
1.1一般資料
收集并分析2012年1月~2013年6月本院護理質量管理小組對21個臨床科室的檢查資料,發現與藥物有關的缺陷31起,其中與新藥物有關的16起,占51.61%；護理不良事件報表中,與給藥護理有關的142起,與新藥物有關的49起,占34.51%。具體表現為：查對不清6起,占12.24%；給藥速度不正確9起,占18.37%；藥物常用劑量不清4起,占8.16%；違反藥物配伍禁忌9起,占18.37%；未告知藥物副作用18起,占36.73%；過敏反應處理不及時起2起,占4.08%。2013年6月隨機抽查21個病區護理人員對3種新藥物的掌握情況,提問護士84名,對新藥的主要藥理作用知曉者32名,占38.10%,能回答用法41名,占48.81%；能準確回答常用量47名,占55.95%；配藥注意事項及配伍禁忌知曉者24名,占28.57%；不良反應19名,22.62%；藥物的時間藥理學掌知曉者12名,占14.29%；較準確回答觀察要點17名,占20.24%；自身防護問題知曉者22名,占22.19%。
1.2管理方法
1.2.1建立病區新藥品管理組織
1.2.1.1成立病區新藥品管理小組
護理部將新藥品管理納入護理質量考核體系,建立新藥品管理小組,由護理部主任任組長,藥學科副主任任副組長,各科護士長和1名臨床藥師為成員。負責制訂病區新藥品的相關管理制度和質量評價標準,各科室的新藥品管理培訓、檢查、評價。
1.2.1.2各病區設立1名新藥質控員
由責任心強,大專以上學歷,主管護師擔任,負責制定、更新本病區新藥品目錄,收集藥物說明書,科內護士新藥品的培訓與考核,評估科室護士安全用藥能力,實施科內自查,及時整改。
1.2.2制定新藥使用管理制度
1.2.2.1制訂新藥品目錄手冊
臨床藥學部、護理部和各科護士長,共同界定本院新藥品：①全國醫學高職高專護理專業第2版《護用藥理學》未收錄的藥物；②醫院電腦信息系統基本目錄形成后近3年增加的藥物；③各病區經護士討論認為不熟悉的藥物。根據新藥定義制定全院總目錄,每季度更新1次。各病區根據全院新藥品目錄摘錄專科目錄并制定手冊。手冊內容包括：主要藥理作用、藥效動力學、適應證、規格、常用劑量、用藥途徑、禁忌證、副作用、用藥觀察要點。
1.2.2.2收集整理專科藥物說明書
科室新藥質控員負責整理專科藥物說明書,放入專門文件夾,及時補充更新,用于日常查看及培訓。
1.2.2.3張貼“藥物配伍應用檢索表和常用試敏藥品操作
規程表”購置最新版本的“400種中西藥注射劑臨床配伍應用檢索表”和“常用試敏藥品操作規程表”,統一張貼在各病區治療室,便于護士查詢檢索。
1.2.2.4加強醫護合作
各科由科主任牽頭,護士長或新藥質控員制定本科室新藥應用流程。科室使用新藥前召開推介會,介紹新藥的臨床試驗結果、與同類藥相比的優缺點、適應證、用量用法、禁忌證、副作用、用藥觀察要點。醫師啟用新藥,須與當日主班護士口頭溝通,提醒護士注意查對、配置及給藥過程的注意事項、不良反應的觀察等。護士當日用藥過程中,應做好觀察記錄,書寫交班報告,連交3班,夜班護士晨會總交班匯報。
1.2.2.5制定藥物不良反應處理預案
一旦發生藥物不良反應,立即停藥,報告醫師,遵醫囑給予處理,登記藥物不良反應報表,上報臨床藥學科,次日科晨會通報不良反應癥狀及處理結果。
1.2.3組織培訓與考核
提高護理人員的藥學知識是安全用藥的前提,缺乏藥物相關知識居給藥錯誤原因的第3位,低年資護士是發生給藥錯誤的主要人群。護理部對新入職護士崗前培訓藥學知識；到科區后,進行科室新藥培訓,內容涵蓋本科新藥手冊內容。臨床帶教中,逐漸掌握新藥物給藥護理。帶教結束測試本科室新藥物相關知識,90分合格。輪轉護士及休假超過3個月的護士,應參加新藥講座。臨床藥學科每月針對新藥質控員培訓。醫院引進新藥,新藥質控員參加臨床藥學科培訓后,組織全體護理人員培訓,晨會提問,人人掌握。
1.2.4持續質量改進
護理部對新藥品專項檢查督導,存在的問題反饋給科室,科室在月護理質量分析會上分析原因,提出整改措施,填寫反饋單交回護理部,次月護理部對存在問題追蹤檢查,直至問題解決。
1.3統計學方法
采用SPSS18.0統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差(x-±s)表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。
2結果
統計2013年10月~2014年10月護理部月護理質量檢查資料,與藥物管理有關的缺陷12起,其中與新藥物有關的2起,占16.67%；護理不良事件報表中,與給藥護理有關的92起,與新藥物有關的有14起,占15.22%。2014年10月抽查護理人員對本病區3種新藥物的掌握情況,21個臨床科室提問護士114名,對新藥的主要藥理作用知曉者101名,占88.60%；能準確回答用法用量108名,占94.74%；配藥中注意事項及配伍禁忌知曉者96名,占84.21%；不良反應知曉者89名,78.07%；藥物的時間藥理學掌知曉者82名,占71.93%；較準確回答使用中觀察要點92名,80.70%；用藥中護理人員自身防護問題知曉者109名,占95.61%；具有用藥過程評估能力的72名,占63.16%。比較采取管理前后兩組各項數據,差異具有統計學意義(χ2=6.95,P<0.05),提示加強新藥品的管理,能有效提高護士的藥物知識和新藥物的給藥護理質量。
3討論
3.1實施系統的新藥管理措施可提高給藥護理質量
建立完善的護理質量管理體制和評價體系,可實現質量管理的專業化、科學化、規范化和標準化,適應新時期醫學發展的需求。本研究中將新藥物的給藥護理建立管理組織,健全制度,明確責任,培訓覆蓋面大、細致深入,可幫助護理人員掌握藥物相關知識。通過督導檢查,分析改進,反饋追蹤,達到持續質量改進,保證了新藥物應用的安全和給藥質量。
3.2加強多學科合作有利于提高護士對新藥的認知保證患者用藥安全
關鍵詞輸液不良反應全面質量控制藥學服務
“輸液不良反應”系輸液引起的或與輸液相關的不良反應的總稱，習稱“輸液反應”，有時臨床上也稱之為“熱原反應”。但嚴格地說，“熱原反應”只是輸液不良反應的一個部分。輸液不良反應的發生與許多因素密切相關，為保證輸液質量及正確的臨床使用，必須緊扣每一環節，做到全面質量控制(TotalQualityControl,TQC)與藥學服務(pharmaceuticalcare,PC)相結合，以系統控制臨床輸液不良反應的發生率。
1.輸液不良反應的分類、癥狀及臨床處理
1.1分類最常見的輸液不良反應是熱原反應，其他尚有熱原樣反應，菌(細菌、芽胞、真菌)污染反應，過敏反應等。一般急性不良反應易于引起臨床重視，值得注意的是微粒等引起的慢性不良反應，如肺栓塞等，一旦發生，往往處理棘手。
1.2癥狀常見癥熱有熱原反應及熱原樣反應所致的發熱、寒戰、嘔吐等。不同類型的輸液不良反應可能具有相似的癥狀，特別是在反應較輕的時候往往難以區別。全面了解輸液反應癥狀并進行分析，有助于正確判斷和進行臨床處理，如蕁麻疹提示過敏反應；不安、驚厥、腦水腫提示水中毒等。
1.3臨床處理對輸液不良反應的臨床處理，一般是停止輸液，分析癥狀，對癥治療、及時搶救，查找原因，杜絕再發。通常熱原反應預后良好。
現將輸液不良反應的分類、癥狀及臨床處理歸納如下：
不良反應可能癥狀處理選項
熱原反應A發熱、大汗、寒戰ABCD停止輸液、給氧(重癥)*
熱原樣反應B惡心、發冷、嘔吐對癥治療*
菌污染反應C休克、－－抗休克
過敏反應d血壓下降－－升壓藥
譫妄－－鎮靜劑
肺水腫E敗血癥C－－抗生素
水中毒F蕁麻疹支氣管痙攣D－－抗過敏劑
氣血栓G心衰、呼吸困難E－－糾正心衰、結扎四肢
肺栓塞H不安、驚厥、昏迷F－－脫水劑、利尿劑
動脈炎I肉芽腫、癌變H
靜脈炎J血管栓塞GIJ
血管疼痛IJ－－減慢滴速
*一般處理方法。
2.輸液不良反應的直接誘因
2.1內毒素又稱熱原，系微生物的代謝產物，主要成份脂多糖，可誘發熱原反應。內毒素具有耐熱性、濾過性、水溶性、不揮發性等特點。一般在細菌死亡之后，破壁而出，誘導產生內源性熱原，作用于體溫調節中樞而導致發熱[1]。與微生物污染密切相關。
2.2微粒多為不能代謝的物質。直徑在50mm以下時，人眼不能發現，因此，澄明度合格的注射液不一定意味著微粒合格。注射液中的微粒已經鑒別出來的有碳黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維素、紙屑、粘土、玻璃屑、真菌、真菌芽胞和結晶體等[2]。大量微粒可引發熱原樣反應[3]。直徑在7~12mm的塵粒，在靜脈注射用藥時可以引起抗原樣反應[4]。微粒是引起慢性輸液不良反應如肉芽腫、肺栓塞等的重要原因。
2.3理化性質包括pH、滲透壓等。注射劑的pH及滲透壓要求與血液相等或接近，雖然人體有一定調節功能，但相差太大易致血管疼痛、靜脈炎等。如過多過快輸入低滲液體，或單純葡萄糖，易引發水中毒，表現為腦水腫和細胞腫大。
2.4活菌污染活菌包括各種細菌、真菌類及芽胞等。一旦染菌，注射液可能出現霉團、渾濁等，但也可能肉眼不能發現。使用的后果是嚴重的，輕者輕度熱原反應，重者可致膿毒癥，敗血癥，內毒素中毒甚至死亡。
2.5低溫輸液王興權[6]曾專門考察了低溫輸液的不良后果。認為，較大量輸入低溫輸液(＜7℃，300ml以上)時，可導致病人寒戰，四肢覺冷。局部可刺激病人血管引起血管痙攣及局部疼痛，嚴重的導致靜脈炎。低溫輸液還可能加重感冒，心肌炎、心臟病變、高血壓等癥。
2.6致過敏原致過敏原的種類較多，除了個別藥物本身的致敏作用外(如異煙肼)，有的藥物可能因原料雜質原因而致敏。如青霉素，氨芐青霉素本身并不致敏，致敏成份是其結構殘片。血制品、水解蛋白等也可能帶入致敏原。葡萄糖注射液的原料葡萄糖系由淀粉類水解而得，其中一些未水解完全的糊精類對某些人也是一種致敏原。其它尚有前面談及的如7~12mm的微粒等。過敏反應與個體有關，較少見。但一旦發生往往后果嚴重。
2.7輸液操作不當極少見，如輸液量過大，過快，致急性左心衰，肺水腫，輸入氣泡過多而致氣血栓。
現將輸液不良反應與誘因的關系歸納如下：
誘因
不良反應
內毒素A熱原反應AD
微粒B熱原樣反應BCDE
理化性質C菌污染反應D
活菌污染D過敏反應BF
低溫輸液E肺水腫、氣血栓G
致過敏原F水中毒C
技術失誤G肺栓塞、動脈炎B
靜脈炎BCE
3.輸液不良反應的人為因素
3.1輸液質量系生產輸液某個環節或若干環節質控不嚴所致。一般有原材料不合格、注射用水不合格、工序安排不合理、包裝不嚴、消毒不徹底等，有關文獻[7]對此有詳細分析。輸液質量是與輸液不良反應發生率密切相關的重要因素之一，帶入致病因素包括內毒素，致敏原、微粒、活菌等。
3.2貯存運輸系大輸液在貯存和運輸中，瓶與瓶直接堆壓、露天放置、大力裝卸等，使瓶壁產生裂紋而致包裝不嚴，引起活菌污染。
3.3處方配伍藥物配伍禁忌有很多方面，目前醫護人員對藥物配伍引起藥理變化、外觀變化及穩定性下降等比較清楚，但對配伍所致輸液不良反應增加卻了解不多。經有關人員研究，配伍致輸液不良反應增加一般是通過下列途徑：①內毒素加和，②微粒加和，③微粒倍增(總數超過原數加和)，④pH變化，⑤滲透壓變化，⑥主藥結構變化等。近年來，配伍后澄明度合格，而微粒倍增致熱原樣反應的現象日益受到關注。
3.4輸液過程
3.4.1關于一次性輸液器具一次性輸液器的應用，有助于克服從輸液器具帶入熱原的現象。但在使用中，應注意其包裝的密封性。另外，不合格一次性輸液器在市場上并未絕跡，《健康報》曾有過一個不太樂觀的統計。因此，把握進貨渠道，防止因輸液器不合格引發輸液不良反應仍然十分重要。
3.4.2輸液準備有報道，輸液準備時給輸液帶入的微粒與進針的針號及次數有關[8]，小號針頭進針2次，膠塞落屑達42.3%。另外，因醫護人員人手緊張，注射劑啟口加藥后放置時間過長，超過數小時，致使藥物分解(如青霉素)產生致敏原或污染的極少量微生物繁殖而誘發不良反應。
3.4.3輸液方法與敞口輸液比，閉式輸液可克服器具帶入的熱原污染。但采用閉式輸液時，不斷進入的氣泡使輸液瓶成了洗氣瓶，可不斷帶入塵埃、纖維和細菌。有人[9]對此專門實驗并證實了其危害。
3.4.4棄液問題為防止器具和洗氣問題，棄去初液及尾液有利于降低外界致病因素的帶入量。但在輸液僅作為稀釋劑，需精確劑量的情況下(如化療藥靜滴)，應在處方時考慮到棄液問題。
3.5環境條件環境條件可以加重或減緩操作所引起的不良反應發生率。病室的清潔衛生可明顯減少輸液時洗氣過程熱原和微粒的引入。啟口加藥后放置時間過長，在夏季高溫條件下危害更大。但若操作者考慮到這一影響而將啟口輸液放置冰箱，或冬季在無空調設施下給病人大量輸液，又有可能因低溫輸液而致血管痙攣、寒戰等。
3.6個人病況輸液一般用于血容量不佳，水、電解質，酸堿平衡紊亂、腹瀉、燒傷、休克、高熱等患者。有些癥狀與輸液不良反應相似。臨床上要注意兩者的區別，如混淆，有可能因繼續輸液而加重不良反應，或因停止輸液而加重病情。另一點需要注意的是：輸液質量指標是一個限量[10]，內毒素、微粒數量等于零且pH、滲透壓與血液相等的輸液是不存在的。因此，對于危重病人、虛弱病人、高敏體質、老年患者，即使輸液質量合格，臨床應用正確無誤，仍應注意輸液不良反應發生的可能。
現將發生輸液不良反應的人為因素與直接原因之間的的關系歸納如下：
人為因素
直接原因
輸液質量A內毒素ABDEF
貯存運輸B微粒ACDEF
處方配伍C理化性質ACF
輸液過程D活菌污染ABDE
環境條件E低溫輸液DEF
個人病況F致過敏原ACDEF
操作不當D
4.實施全面質量管理（TQC）、控制輸液不良反應
八十年代起，全面質量管理的實施使醫院制劑質量控制的環節從單純的生產過程擴展到與生產相關的各個環節，為確保發出合格的輸液作出了重要貢獻。我們認為，就醫院而言，要保證用到病人身上的輸液是合格的，應將全面質量控制的范圍進一步擴大到臨床。具體可用下表歸納，分八個部分：
4.1人員管理制劑人員、醫生、護士均需具備相應資格，具有相應技術要求，對輸液相關知識及輸液不良反應原因、癥狀、處理方法熟悉了解。
4.2房屋與設施制劑室布局合理，室內裝修符合要求，有凈化設施等，臨床應單設輸液貯存柜和配液間，病房裝修符合衛生無塵要求。
4.3設備管理制劑室對制劑、藥檢、傳輸管線的選擇、安裝和使用、維護等進行管理。臨床配液間等應配有滅菌設施(如紫外燈)，器械科保證臨床輸液相關器具進貨質量。
4.4衛生管理包括制劑室和病房的環境衛生，工作區域的衛生，對設備、容器用具的洗消，工作服及個人衛生的管理。
4.5倉儲管理制劑室對原輔料、內包裝、成品的倉儲管理及臨床對輸液保存、發舊存新及輸液器具的保管規范化。
4.6生產管理(輸液管理)生產管理指制劑室對生產工藝、原輔料、制劑用水、清場、批號、標簽、不合格品進行管理。輸液管理指對醫囑審核、處方配伍、輸液過程等進行管理。
4.7質量管理制劑室質量管理范圍包括質量監督、檢驗、監控、藥檢室管理等，臨床指輸液不良反應報告制度的實施，以及對制劑室常規下臨床科室訪問工作的合作。
4.8文件管理制劑室對大輸液生產全套法規、規程、記錄、報告要專人負責，定期檢查。臨床輸液相關文件包括病歷記錄，輸液不良反應報告等。也可將輸液不良反應上報專門機構登記備查。
5.引入藥學服務(PC)觀念，控制輸液不良反應
藥學服務是提供直接和有責任的、以達到提高病人生命質量這一結果為目的的與藥物有關的服務[11]。藥學服務是一個全新的概念，盡管時間很短，但效果十分明顯。在藥學各領域的滲透力和生命力極強。通俗地說，TQC解決了用到病人身上的藥品是否合格的這一問題。而PC則要解決合格藥品用到病人身上是否合理、安全、有效的這一問題。PC在控制臨床輸液不良反應方面尚屬探索階段，我們認為首先應考慮到以下一些問題。
5.1用藥必須嗎？是否一定要輸液？原則上能用口服藥達到治療目的則不用注射劑。輕度感冒或重癥感冒有無輸液必要？臨床輸液的作用有很大部分是作為小容量注射劑的稀釋劑，是否一定要采用這種方法？
5.2加藥合理嗎？有無配伍禁忌？臨床加藥量很大往往是為減少病人打針次數。換個角度考慮，所加藥品(針劑)能否改為口服，是否真的需要聯用那么多針劑？
5.3所選輸液合適嗎？如靜滴青霉素，用葡萄糖注射液稀釋顯然不如用氯化鈉注射液稀釋，因青霉素在葡萄糖的酸性環境下更易水解而產生致敏原，誘發輸液反應。
5.4所選輸液劑量如何？一些抗生素在一定溫度下可以水解，小容量輸液既能縮短輸液時間，使水解減少，又能保持較高的血藥濃度。
5.5輸液不良反應發生后，尋找原因時對醫、藥、護、患各環節具體情況是否有全面了解，平時聯系是否密切？因為輸液反應的發生誘因很多，關起門來查原因不利于系統控制，有時能解決問題，有時并不能解決問題。平時醫、藥人員間加強聯系是十分重要的。
5.6藥師宣傳工作如何？藥師有無將新型輸液(如腸道外營養劑等)的功能、注意事項及時準確地向醫護人員介紹。
5.7是否建立了輸液不良反應反饋制度？藥師對反饋信息是否全面了解？
5.8是否建立了日常制劑質量臨床調查制度？即臨床向本院制劑室常規性質量調查的反饋。
5.9有無建立黃卡？即藥歷表、病人用藥記錄。可避免過敏體質再次發生輸液不良反應。黃卡制度從80年代就有專家呼吁推廣，但至今尚未完善。
5.10輸液中是否對特殊病號保持警覺？特別是體質虛弱、心臟病、高敏體質、老年患者等。
總之，臨床輸液不良反應產生的原因是多方面的，要降低其發生率，有賴于醫、藥、護的密切結合，做到全面控制輸液質量，并在做好醫療服務(medicalcare)、護理服務(nursingcare)之外，重視藥學服務(pharmaceuticalcare)的作用，使輸液的應用真正能提高病人的生命質量，而不是帶來新的痛苦——輸液不良反應。
參考文獻
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抗結核藥物是結核病化學治療（簡稱化療）的基礎，而結核病的化學治療是人類控制結核病的主要手段。結核病化療的出現使結核病的控制有了劃時代的改變，全球結核病疫情由此得以迅速下降。最早出現的有效抗結核藥物當數鏈霉素（SM）。它發現于20世紀40年代，當時單用SM治療肺結核2～3個月后就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，并可暫獲痰菌陰轉。對氨水楊酸（PAS）被應用于臨床后發現，SM加PAS的治療效果優于單一用藥，而且可以防止結核分支桿菌產生耐藥性［1］。發明異煙肼（INH）后，有人單用INH和聯用INH+PAS或SM進行對比治療試驗，再一次證明了聯合用藥的優勢［2］。于是在此基礎上產生了著名的結核病“標準”化療方案，即SM+INH+PAS，療程18個月～2年，并可根據藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗稱“老三化”［3］。70年代隨著利福平（RFP）在臨床上的應用以及對吡嗪酰胺（PZA）的重新認識，在經過大量的實驗后，短程化療成為結核病治療的最大熱點，并取得了令人矚目的成就［4，5］。當人類邁入2000年的今天，抗結核藥物的研究已經獲得了更進一步的發展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹諾酮這兩大類藥物，尤以后者更為突出。
一、利福霉素類
在結核病的化療史上，利福霉素類藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發現，世界各國出現了研制本類新衍生物的浪潮，相繼產生了數個具有抗結核活性的利福霉素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素類藥物中最經典的抗結核藥物。
1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的（<0.06μg/ml），而對RFP耐藥菌株的MIC明顯增高（0.25～16.0μg/ml）。此結果顯示RFP與RBU存在交叉耐藥；這么寬的MIC范圍，又提示RFP耐藥菌株對RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高達31%。在MIC<0.5μg/ml的結核分支桿菌株，或許可把RBU考慮為中度敏感［6］。RBU的親脂性、透過細胞壁和干擾DNA生物合成的能力高于RFP，使之能夠集中分布在巨噬細胞內而具有較強的活性。
RBU也有其不足之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFP［7］，可能與其血漿濃度低有關。有研究結果表明，RBU口服劑量300mg4h后的峰值濃度僅為0.49μg/ml，比同劑量RFP的峰值約低10倍。究其原因，可能與RBU的口服生物利用度和血清蛋白結合率均低有關，前者只有12%～20%，后者僅為RFP的25%。
臨床上已將RBU試用于不同類型的結核病人。香港胸腔協會的研究結果表明，在治療同時耐INH、SM和RFP的結核病患者中，RBU和RFP的效果幾乎相等［8］。但已有研究表明，RBU對鳥分支桿菌復合群有明顯的作用。
2.苯并惡嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并惡嗪利福霉素-1648屬于3-羥-5-4-烷基哌嗪，為苯并惡嗪利福霉素5種衍化物之一。本品比RFP的MIC強16～32倍。小鼠實驗結核病治療結果顯示：單劑KRM-16483mg/kg的療效明顯優于RFP10mg/kg，與HE聯用亦比RFP+HE療效佳。KRM-1648和其它利福霉素類的交叉耐藥也必然是一問題，但綱谷良一［9］認為：由于KRM-1648比RFP有更強的殺菌作用，即使結核分支桿菌對RFP具耐藥性，本藥也能發揮一定的殺菌作用。
最近芝加哥的一份動物實驗研究結果表明，KRM-1648、RBU和RFP這三種相類似的藥物均對耐多藥結核病（MDR-TB）無效［10］。
3.利福噴丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名環戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先報道，我國緊跟其后于1977年就已著手研制，并在1984年應用于臨床。該藥為RFP的環戊衍生物，據Arioli等［11］報告，其試管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃腸道吸收良好，并迅速分布到全身組織中，以肝臟為最高，其次為腎、脾、肺及心臟，在腦組織中也有分布。人口服后4h即達血濃度高峰。RPT的蛋白結合率可達98%～99%，因此組織停留時間長，消除半衰期時間亦較RFP延長4～5倍，是一種高效、長效抗結核藥物。
我國使用該藥替代RFP對初、復治肺結核進行了對比研究，每周頓服或每周2次服用RPT500～600mg，療程結束時痰菌陰轉率、病變有效率和空洞關閉率與每日服用RFP組相比，療效一致，未見有嚴重的藥物毒副反應。本藥不僅有滿意的近期效果，而且有可靠的遠期療效［12］。由于RPT可以每周只給藥1～2次，全療程總藥量減少，便于督導，也易為病家所接受。
二、氟喹諾酮類（FQ）
第三代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強的抗結核分支桿菌活性，對非結核分支桿菌（鳥胞分支桿菌復合群除外）亦有作用，為臨床治療開拓了更為廣闊的前景。由于結核分支桿菌對氟喹諾酮產生自發突變率很低，為1/106～107，與其他抗結核藥之間無交叉耐藥性，目前這類藥物已成為耐藥結核病的主要選用對象。
氟喹諾酮類藥物的主要優點是胃腸道易吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用相對較小，適合于長程給藥。這類化合物抗菌機制獨特，通過抑制結核分支桿菌旋轉酶而使其DNA復制受阻，導致DNA降解及細菌死亡。氟喹諾酮在肺組織、呼吸道粘膜組織中有蓄積性，濃度均超過結核分支桿菌的MIC。感染部位的組織濃度對血藥濃度的比值較正常組織中高，在痰、支氣管粘膜、肺等組織的藥濃度/血清濃度為2或更高，顯示了對肺結核的強大治療作用。
1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX對結核分支桿菌的MIC約0.5～2μg/ml，最低殺菌濃度（MBC）為1～2μg/ml，在下呼吸道的組織濃度遠高于血清濃度。OFLX有在巨噬細胞內聚積的趨勢，在巨噬細胞中具有與細胞外十分相近的MIC，與PZA在巨噬細胞中產生協同作用。OFLX與其他抗結核藥之間既無協同作用也無拮抗作用，可能為相加作用［13］。
OFLX的臨床應用已有若干報道，盡管人體耐受量僅有中等程度抗結核作用，但不論對鼠實驗結核或人結核病治療均有肯定療效。現在香港將OFLX與其它可供使用的配伍藥一起，常規用于少數耐多藥的慢性肺結核病人［8］。
我院采用含有OFLX的化療方案治療耐多藥肺結核，獲得了痰菌培養2個月陰轉率50%、3個月62%以及6個月75%的可觀效果。廠家推薦的用于治療嚴重呼吸道感染的劑量為400mg2次/日。有人對22例單用OFLX300mg/d或800mg/d治療，持續9個月到1年，所有病人耐受良好，并顯示較大的劑量效果較好［6］。多次用藥后，血清或各種體液中無臨床上明顯的蓄積作用，有利于肺結核的長程治療。人體對OFLX的最大耐受量為800mg/d，我院選擇的經驗劑量為300mg2次/日。
2.環丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP對結核分支桿菌的MIC和MBC與OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人認為該藥在試管內和RFP一起應用有拮抗作用，所以臨床應用的報道也還不多。CIP因胃腸吸收差，生物利用度只有50％～70％，體內抗結核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐藥結核病。
3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年開發的LVFX為OFLX的光學活性L型異構體，抗菌活性要比D型異構體大8～128倍。在7H11培養基中，LVFX抗結核分支桿菌的MIC50、MIC90均為0.78μg/ml。在7H12培養基中對敏感菌及耐藥菌的MIC為0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX強1倍。與OFLX一樣，LVFX亦好聚集于巨噬細胞內，其MIC為0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗結核分支桿菌的活性也是OFLX的2倍。兩者之間之所以產生這樣的差異，可能與它們抗DNA旋轉酶的活性不同有關［14］。
LVFX口服吸收迅速，服藥后1h血藥濃度達3.27μg/ml，達峰時間（1.05±0.17）h。服用LVFX4h后痰中藥物濃度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液藥物濃度1.89μg/ml，證明本品在體內吸收后滲透入支氣管-肺屏障的濃度極高。而且，該藥的副反應發生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、優良的藥物動力學和較高的安全性以及與其他抗結核藥間的協同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成為MDR-TB的主要治療藥物。
4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)與洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是現行氟喹諾酮類中抗結核分支桿菌活性較高的品種。SPFX的MIC為0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，較OFLX和CIP強2～4倍，亦優于LVFX。采用SPFX50mg/kg(僅相當于OFLX的1/6)就完全能夠控制鼠結核病，臨床上為達到最佳治療結核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX對腦脊液的滲透有限，單次口服200mg后腦脊液中的藥物濃度分別低于0.1或0.4mg/L。
LMLX對結核分支桿菌亦具有活性，但弱于對其它革蘭陰性菌和陽性菌的活性。用于抗結核的劑量為400mg2次/日，如治療超過一個月的患者可改為400mg1次/日。Primak等對43例初治肺結核用本藥或RFP聯用其它抗結核藥進行療效對比，3個月的痰菌陰轉率不遜于RFP組。
SPFX與LMLX和氟羅沙星（fleroxacin）一樣，因光毒性，使其在臨床上的應用受到一定限制。
5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基側鏈可增加抗菌活性，屬第三代喹諾酮藥物。對結核分支桿菌的MIC為0.25mg/L，雖體外活性大致與SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相當；體內如在鼠實驗結核中，克林沙星無活性，而MXFX的殺菌力較SPFX更高［16］。MXFX對治療結核具有一定的開發潛力。
盡管上述氟喹諾酮類藥物具有較好的抗結核作用，但無論如何也不能和RFP相提并論［17］。由于氟喹諾酮類藥物影響年幼動物的軟骨發育，對兒童和孕婦的安全性至今尚無定論，原則上暫不考慮用于這二類人群。
三、吡嗪酰胺
PZA是一種傳統的抗結核藥物，后來對它的殺菌作用又有了新的認識。根據Mitchison［18］的新推論，雖治療開始時病灶內大多數細菌存在于細胞外，但當其中某些菌引起炎癥反應使pH下降，部分細菌生長受抑制，此時PZA較INH更具殺菌作用。所以在短程化療開始的2個月中加用PZA是必需的，可以達到很高、幾乎無復發的治愈率。目前國外正在研制新的吡嗪酸類衍化物［20］。
四、氨基糖苷類
1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不適合于長期抗結核治療，已逐漸被AMK所替代。AMK在試管中對結核分支桿菌是一種高效殺菌藥，對大多數結核分支桿菌的MIC約為4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相當于0.375g/50kg），1h后平均血的峰濃度（Cmax）為21μg/ml。美國胸科學會（ATS）介紹的肌注和靜脈滴注的劑量均為15mg/kg［6］，并將AMK列入治療MDR-TB的主要藥物中。
盡管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在條件許可的情況下，應監測該藥的血濃度以確保劑量足夠但不過高。具體做法可考慮每月測定一次高峰血液藥物濃度，推薦峰濃度（靜脈注射30min后，肌肉注射60min后）為35～45μg/ml，可據此進行劑量調節。如果患者年齡在60歲或以上時，需慎用，因為AMK對年老患者的腎臟和第八對聽神經的毒性較大。
2.巴龍霉素（paromomycin）：巴龍霉素是從鏈霉菌（streptomycesrimosus）的培養液中獲得的一種氨基糖苷類藥物，有研究認為它具有抗結核作用［19］。Bates［20］則將其作為一種新的抗結核藥物，并用于MDR-TB。
五、多肽類，結核放線菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）
結核放線菌素-N的抗結核作用相當于卡那霉素的1/2，它的優點是對腎臟和聽力損害比紫霉素和卡那霉素低。鑒于此藥對耐SM或KM菌株有效，可用于復治方案。常用劑量為1g/d，肌肉注射，療程不超過3個月。上海市肺科醫院臨床應用的結果表明，密切觀察下肌肉注射結核放線菌素-N1g/d14個月，未觀察到明顯的藥物副反應。
六、氨硫脲衍生物
較引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC為0.6μg/ml，優于TB1。國內單菊生等報告的15種氨硫脲衍生物有4種具體外抗結核分支桿菌作用，MIC范圍在0.78～12.5μg/ml之間，其中以乙烯基甲基甲酮縮TB1對小鼠實驗性結核病的療效為著。
七、吩嗪類
這是一類用于麻風病的藥物，近年來也開始試用于耐藥結核病，其中對氯法齊明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一種吩嗪染料，通過與分支桿菌的DNA結合抑制轉錄而產生抑制分支桿菌生長的效果，對結核分支桿菌和牛分支桿菌的MIC為0.1～0.33μg/ml。一般起始劑量為200～300mg/d，當組織飽和（皮膚染色）時減為100mg/d。它的另外一個重要作用是與β干擾素合用，可以恢復由結核分支桿菌25片段引起的細胞吞噬和殺菌活性的抑制作用，從而成為吞噬細胞的激發劑，屬于免疫治療的一部分，已經超出了單純化療的范疇［22］。CFM可引起嚴重威脅生命的腹痛和器官損害，應予以高度重視［23］。
有人報道，在11個吩嗪類似物中有5個體外抗結核分支桿菌活性等于或優于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最強（MIC90為0.12μg/ml），但仍在進一步研究之中［21］。
八、β內酰胺酶抗生素和β內酰胺酶抑制劑
結核分支桿菌也產生β內酰胺酶，但β內酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦在單用時并不能抑制結核分支桿菌的生長，而是通過抑制β內酰胺，使β內酰胺酶類抗生素免遭破壞［24］。當β內酰胺酶抑制劑與不耐酶的廣譜半合成青霉素聯合使用時，能大大增強這類青霉素的抗結核分支桿菌作用。其中的最佳聯用當數氨芐西林或阿莫西林與克拉維酸的等摩爾復合劑［25］。一項27株結核分支桿菌的試管實驗結果顯示，阿莫西林單用時的MIC>32mg/L，而與克拉維酸聯用時MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。這類代表性的復合劑有阿莫西林-克拉維酸（奧格孟汀，augmentin），氨芐西林-克拉維酸和替卡西林-克拉維酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨芐西林加丙磺舒遠遠高于氨芐西林與克拉維酸聯用時對結核分支桿菌的MIC90。如單用氨芐西林口服3.5g后的血清峰值為18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。
由于β內酰胺酶類抗生素很難穿透哺乳動物的細胞膜而進入細胞內，有可能限制這類藥物抗結核治療的效果［27］。目前，這類藥物的抗結核研究還限于實驗階段。
九、新大環內酯類
本類抗結核分支桿菌作用最強的是羅紅霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），與INH或RFP合用時有協同作用。其它還有甲紅霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齊霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非結核分支桿菌病的治療［28］。
十、硝基咪唑類
近年來的研究認為，5-硝基咪唑衍生物作為新的抗結核藥物具有相當好的開發前景。此類藥物中的CGI-17341最具代表性，體外抗結核分支桿菌活性優于SM，可與INH和RFP相比擬，對結核分支桿菌的敏感菌株的MIC為0.1～0.3μg/ml。實驗動物中該藥對感染結核分支桿菌小鼠的半數有效量(ED50)為7.7mg/kg，而INH和RFP的半數有效量分別為3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其療效與劑量顯著相關，20、40、80mg/kg的生存時間分別為（30.9±1.9）d、（43.5±4.24）d和（61.3±3.9）d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗結核研究尚未應用于臨床。
十一、吩噻嗪類
吩噻嗪類中的氯丙嗪在早期的文獻中報告能改善臨床結核病，其濃度為0.23～3.6μg/ml時能抑制巨噬細胞內結核分支桿菌，并增強SM、INH、PZA、RFP和RBU對抗細胞內結核分支桿菌的作用，該類藥物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有與之相類似的效果。
十二、復合制劑
抗結核藥物復合制劑的研制主要是為了提高病人的依從性和增加藥物的殺菌效果。復合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑等多種形式，一般是兩藥復合，也有三藥復合的情況。部分復合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應，目的是提高病人的依從性；另一部分則不僅提高了依從性，也起到了增進藥物療效的作用。
在眾多復合劑中，力排肺疾（Dipasic）是最為成功的一個品種，它以特殊方法將INH與PAS分子化學結合。動物實驗結果顯示，力排肺疾較同劑量INH的效果高5倍，亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐藥發生率低。近年來，國內已開始自行生產這類制劑，如結核清、百生肼、力康結核片和力克肺疾等。
力排肺疾的臨床應用有兩大趨勢，一是用于耐藥結核病，二是用于輕型兒童結核病。用于耐藥結核病的理論依據是：自從短程化療問世以來，臨床上已很少使用PAS，可望結核分支桿菌對PAS有較好的敏感性；再就是二藥分子化學結合而產生的增效結果。力排肺疾服用方便，毒副反應少，更適合于兒童結核病患者。
其它復合劑型還有衛肺特（Rifater，HRZ）和衛肺寧（Rifinah，HR），這些復合劑只是物理性混合藥物，本質上和組合藥型類似。
已有的研究結果表明：使用復合劑的頭8周痰菌陰轉率為87％，高于單劑聯合的78％；副作用前者為10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者為高的報道；使用上復合劑較單劑聯合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。
以上雖羅列了數大類藥物在抗結核研究方面的進展，但應該認識到這些只不過是抗結核藥物研究重新開始的序幕。因開發一種新的抗結核藥物既需要財力和時間，還要評估其在試管和臨床試用的效果，并非易事。從前一段時間看，由于發達國家的結核病疫情已經下降，而且認為已經有了有效的抗結核藥物，而發展中國家無能力購置昂貴的藥物，這些都是為什么尚無治療結核病新藥問世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的結核病發病率增加和耐多藥結核分支桿菌的出現，以及預料今后耐RFP菌株的發生率將會增高，所以導致急需迅速開發新的抗結核藥物。抗結核新藥的研究，在美國、歐洲和亞洲的實驗室，已經從過去10年基本靜止狀態發展到一個活力相當大的時期。雖然Hansen疾病研究實驗室篩選了可能用于抗結核的近5000種化合物，但還沒有發現高質量的化合物，而且該項目的因素評估工作還需要數年之久。何況即使在實驗室初步證實有效的藥物，用于人體是否有效和足夠安全，尚待揭示，可謂任重道遠。抗結核藥物研究除直接開發新藥外，還要認識到隨著靶向釋藥系統的發展，利用脂質體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用于靶位，增加藥物在病變局部或細胞內的濃度，以改進療效。文獻早已報道了脂質體包埋的INH和RFP對鼠實驗結核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂質體治療實驗鼠結核病，每周2次，共2周，使小鼠肺臟活菌數下降的效果比游離RFP至少強2000倍，其療效非同一般。目前脂質體雖尚無制劑上市供臨床應用，但為今后提高難治性結核病的療效、降低副反應，提供了令人鼓舞的前景。由此來看，未來結核病化療的研究重點將仍在于尋找更為高效的殺菌劑或（和）滅菌劑，進而減少服藥數量和服藥次數、縮短化療療程、提高病人的依從性。
參考文獻
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1.1試驗用藥在院全程管理
對藥物能進行全程化、精細化的管理是本系統的特點之一，將試驗用藥物的發放、回收、銷毀和儲存以及醫師開藥、退藥處方全程納入管理軟件中，還包括藥物有效期的提醒、藥物清查、盤庫等信息化管理。通過系統管理，每片藥的來源去向清晰可查；藥物有效期會自動提醒，保證了用藥安全；按不同方案個性化維護藥物基本信息和包裝，也為處方自動生成、自動判斷退藥數量提供了保證。
1.2項目執行過程管理
項目管理包括接洽、立項、啟動和結束等過程的管理。管理部門及科室可以隨時了解到在研項目、項目入組進度、納入受試者或者脫落情況等。通過建立受試者檔案庫，可自動提示某名受試者是否是重復參加試驗項目者。由于不同項目所做的檢驗項目不同，而且不同試驗階段所做的檢驗項目也可能不同，研究者通常不能清晰明白地開具檢驗醫囑；而通過在項目啟動前建立醫囑模板，研究者只需選擇模板名稱即可完成開囑，并在此基礎上系統自動生成檢驗檢查申請單，不但方便了研究者，而且減少了因書寫不規范導致的錯誤。因此，本系統還可對檢驗檢查醫囑進行信息化管理。
1.3數據共享
該系統實現了試驗數據即時傳輸、永久保存，可隨時查閱入組進度、檢驗結果、心電圖信息、藥物有效期等。
2藥物臨床試驗管理系統設計
2.1系統用戶管理
用戶管理包括用戶注冊、用戶信息管理、用戶角色及權限管理。藥物臨床試驗管理系統是面向多用戶的開放系統，涉及醫師、護士、醫技人員、藥物管理員和管理人員等。不同的用戶對訪問程序和數據的要求是不同的，可將具有相似特征的用戶歸為某一角色。因此首先要對用戶分類，根據管理及用戶不同的應用需求，分出不同的角色，分別授予權限。藥庫管理員具有維護藥物及包裝信息、藥物入庫、出庫、退藥給申辦者、藥物清查（包括有效期）、統計查詢等權限；而藥房管理員有接收藥物、藥物發放、接收退藥、退藥給庫房、藥物清查（包括有效期）、統計查詢等權限。其次，每個用戶登錄的位置不同，訪問的數據則不同。如登錄消化專業可看到消化科承擔的臨床試驗項目，而其余科室的項目則不能顯示。在本系統中，用戶/角色/權限管理采用基于角色的用戶權限配置設計模式來實現。用戶的身份管理采用二級管理，第一級為機構辦公室（簡稱“機構辦”），第二級為科室負責人。機構辦添加各個相關科室負責人，科室負責人再添加本科室研究人員（用戶）。用戶要在自已的登錄界面維護研究者履歷，信息相關數據項是按照《藥物臨床試驗管理規范》（GCP）中對研究者履歷的要求進行設計的，可隨時更新打印。用戶與項目關聯，不是每個用戶都可以參加所有開展的臨床試驗，也并非每個項目需要所有的用戶參與。只有被授權參加某個項目的用戶，才能成為這個項目的有效用戶。項目啟動后，由項目管理員在系統將參加人員標志激活，此時被激活的用戶才能參加到這個項目。對參與人員授權分工后，可自動生成人員授權分工表，打印后簽字存檔。
2.2試驗項目管理
2.2.1項目接洽流程
各個機構的項目接洽的流程不盡相同，或與機構辦聯系，或與研究者聯系，各有優缺點。我機構目前接洽流程大致如下：申辦者與機構辦聯系，機構辦對接洽項目進行初評，若初評同意，由機構辦與科室研究者商討共同確定，填寫《藥物臨床試驗項目承接意向書》。機構辦對全院的臨床試驗項目進行宏觀管理，對項目的種類和研究者的資質進行把關；研究者對試驗方案有充分認識，可從項目的價值和可行性進行把關。按照機構辦事流程，管理系統實現了此管理過程的信息化管理。項目發起者可以是申辦者，也可以是機構辦代為操作，試驗批件、方案等電子文檔可以上傳作為附件存儲；機構辦審核該專業目前承擔的項目情況，填寫初評意見，發送給某專業科室負責人；科室負責人審閱方案等文件，對研究項目的價值和可行性進行分析，填寫意見，返回機構辦；科室負責人和機構辦多次溝通過程將記錄在系統中；最后可按照預先設計的審批路徑請上級領導審閱。
2.2.2建立受試者信息庫
入組受試者時，需要建立受試者與項目的關聯，受試者信息可以從HIS獲得。輸入受試者在HIS中的登記號，受試者信息自動導入，研究者可補充和修改受試者一般信息，見圖1。通過建立受試者信息庫，如果某受試者在3個月內參加另一項臨床試驗項目，系統會自動提醒。
2.2.3啟動前維護藥物信息及檢驗醫囑模板
項目啟動前，按照試驗方案要求，對試驗用藥的單次劑量、頻次、用法以及需要進行的化驗檢查項目預先做好維護，搭建起項目構架，方便研究者開處方及檢驗檢查醫囑。通過啟動前項目關鍵環節設置，減少了執行過程中對方案的違背。藥庫負責維護藥物信息，專業科室負責維護檢驗檢查模板，機構辦負責審查。
2.2.4統計查詢
管理人員及主要研究者可隨時了解項目的入組進度以及受試者情況。這樣，每個項目可自動生成受試者入選/篩選表、鑒認代碼表，打印后簽字存檔，減少了手工登記填寫的煩瑣。
2.3試驗用藥物管理
藥物管理指藥物從進入醫院到回收整個過程的管理，包括入庫、出庫、發藥、回收、退庫、退回申辦者等，貫穿了藥物臨床試驗從開始到結束的整個過程。如果是手工管理，在藥物包裝、數量、保質期等方面易出現問題。而應用軟件管理系統，則可準確記錄藥物各級包裝及內含藥物，定期提醒近效期藥物，并可知曉每片入庫藥物的來源去向。
2.4檢驗檢查醫囑管理
2.4.1檢驗檢查醫囑模板
傳統手工操作經常出現研究者檢驗檢查項目開錯、少開或者多開的情況，造成化驗檢查值缺失，違背方案，或者做了不必要的檢查而造成浪費；研究者在開具醫囑時面臨的問題就是每個項目觀察的檢驗檢查項目不同，而且在導入期，治療前、中、后的不同階段觀察的項目也可能不同。因此在項目啟動前，每個項目需要做不同訪視期的醫囑模板。這樣研究者按項目和訪視期選擇不同的模板后確認即可，方便研究者開醫囑，也保證了研究者對方案的依從性。
2.4.2檢驗檢查單
系統按照醫囑信息，自動生成受試者的檢驗申請單，研究者不必逐份填寫受試者的一般情況及檢驗檢查項目，既節約了時間，減輕了工作量，同時也避免了由于字跡潦草、書寫錯誤等原因而出現的漏查、誤查或張冠李戴等現象。
2.4.3與LIS、心電信息系統等系統接口
手工操作的時候經常出現檢驗檢查單上受試者姓名、性別、年齡等信息錯誤，影響數據溯源；由于受試者信息需要手工錄入，檢驗科室的人員也常抱怨處理藥物臨床試驗的標本太麻煩。為了使數據可溯源，減少錯誤，方便研究者和檢驗檢查科室人員的工作，我院將藥物臨床試驗管理系統與LIS、醫學圖像存儲和傳輸系統（PACS）、心電信息系統建立了接口。研究者開完醫囑，檢驗檢查科室自動接收，自動讀取數據。這樣避免了手工錄入常見的錯誤，也減輕了檢驗檢查科室錄入的煩瑣，同時便于統計工作量。更重要的是，實現了檢驗、心電圖、放射等數據存儲，任何聯接內網的計算機，經過授權后都可以查閱受試者的信息，研究者可以及時了解到受試者的檢驗結果，以便作出醫療判斷。尤其是與心電信息系統建立接口后，實現了心電醫囑自動接收、心電圖像信息在系統中的存儲，解決了心電圖信息不能溯源、熱敏紙記錄的心電紙在時間較長后顏色變淡、甚至不顯示、難以儲存信息的問題。
3討論
信息管理系統應用后最大的優勢在于項目的相關信息以數字化的格式存儲在數據庫中，便于進行各種查詢、統計分析以及表格的輸出打印，使項目過程規范、流程清晰，管理更加高效、快速，極大地提高了臨床研究效率，更好地保證了藥物臨床試驗的質量。截至2012年底，在我國認定的375家藥物臨床試驗機構中，已有幾十家機構采用了藥物臨床試驗管理系統。文獻報道的醫院藥物臨床試驗管理系統基本涵蓋了臨床試驗全過程，歸納起來主要有以下幾種類型：以項目流程化管理為主要設計思路，包括項目接洽、倫理審核、合同審核、研究者的職責分工、物品交接、質量控制、經費核算、檔案管理等內容；還有基于數據管理的電子化數據管理系統，主要解決數據采集、質疑、統計分析；也有專門的臨床試驗標準操作規程管理或試驗藥物管理的系統。這些系統的構建均為本系統提供了很好的借鑒。本系統設計主要針對臨床試驗過程中與醫療相關的醫囑處理、藥物發放回收、檢驗檢查醫囑處理等環節，解決了臨床試驗中容易出現的發藥人員分配隨機號錯誤、檢驗科室信息輸入錯誤、漏檢或錯檢、研究者醫囑管理、不能及時掌握受試者用藥及入組情況等常見問題。此信息管理系統的構建，也為多中心試驗組長及參加單位及時了解各中心入組情況、不良事件發生情況提供了可能。有效利用這些信息，有利于整合資源；及時交流，關注各中心散在發生的、看似偶發的不良事件，研究者可及早采取對策，更好地保護受試者。
設施設備根據產品生產工藝和生產需求提出用戶需求（URS）完成設備的設計、選型、安裝后，即可開始進行設備的確認，包括安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）和性能確認（PQ）。在確認過程中重點需要考慮對產品無菌性的影響。對于空調系統，需要確保潔凈區的級別滿足設計和工藝要求：（1）通過監測潔凈區內靜態和動態的懸浮粒子數量和自凈時間來確認潔凈區的級別，潔凈區的級別的動態確認可在無菌工藝模擬試驗期間進行；（2）通過監測潔凈區的微生物數來確認空間消毒效果是否能夠達到要求，可通過微生物挑戰試驗判定，通常要求消毒前后微生物數能夠下降3個對數，微生物指示劑的放置位置應為經過評估的可能的消毒死角；（3）通過煙霧測試來確認潔凈區內氣流走向，如有壓力差的相鄰房間可通過觀察房門處氣流走向判定，層流區域煙霧測試氣流不能出現紊亂，且煙霧測試最好錄制視頻為證。對于注射用水系統，需要確認注射用水進入無菌設備前經過除菌過濾器過濾，且除菌過濾器與無菌設備的連接管道距離應盡可能短，以保證滅菌時溫度能夠達到滅菌要求。注射用水系統要嚴格控制微生物和內毒素，在確認時進行檢測。注射用水系統的定期消毒效果也要進行確認。對于純蒸汽系統，考慮該系統主要用于滅菌加熱，與直接接觸產品的設備接觸，其溫度和飽和度很重要。在確認管路時，要考慮管路初始加熱時產生的冷凝水對滅菌效果的影響。在管路最低點考慮設計排水閥排放產生的冷凝水，保證加熱溫度和純蒸汽的飽和度。對于其他公共系統，如壓縮空氣系統、氮氣系統，若該系統與產品直接接觸，都需要對微生物和微粒進行控制，要求能夠與產品所處環境的微生物和微粒要求一致，并進行確認和定期監控。對于無菌生產設備，必須在確認時考慮設備的清潔和滅菌。若采用在線清潔的方式，應對確認清潔溶劑能否對設備全覆蓋，如采用噴淋的方式清潔，要確認噴淋溶劑能夠覆蓋設備的所有表面，效果確認可采用核黃素試驗，并對覆蓋的效果進行拍照保存。設備的滅菌工藝必須經過驗證，并在驗證時進行挑戰，即對設備和管路進行評估，確定可能的滅菌死角，通過在死角放置微生物指示劑進行挑戰，要求微生物至少下降6個對數水平。若采用除菌過濾器過濾料液，在選擇過濾器型號后，要進行過濾器驗證，如料液的兼容性確認、微生物挑戰試驗和完整性試驗。該項驗證工作通常由過濾器供應商完成，生產企業向其提供生產的工藝參數，包括料液的過濾量、過濾溫度、過濾壓力、過濾時間以及滅菌參數等。過濾器驗證合格后，不能更換過濾器型號，否則要重新確認。若生產工藝參數改變影響過濾器過濾效果時，要重新進行過濾器驗證。過濾器驗證的結果，如完整性測試參數等結果作為后期工藝驗證參考。對設備設施的確認結束后，驗證部門要輸出對日常操作的指導參數，如清洗、滅菌、消毒等過程的參數，作為日常操作的程序起草的依據。設備設施的運行、清潔、滅菌和維護保養都要建立標準操作規程并設計相應的記錄，對相關的操作人員和管理人員培訓，確保設備設施正常運行并得到適當的維護，減少故障的發生。
二、人員的培訓與資質確認階段
所有人員，包括生產操作人員、設備維護保養人員、過程監控QC人員和QA人員、現場管理人員均需要接受GMP基礎知識、崗位職責、崗位操作規程等培訓，并經過考核合格。考核可以采用現場操作模擬、培訓現場提問交流、書面考核等方式進行，培訓均需要有記錄，并對培訓效果進行確認。人員考核合格后方能上崗。對于潔凈區操作人員，需要定期接受微生物基礎知識培訓，能夠具備識別并避免微生物污染的意識，并能夠理解操作流程設計的原因，即采用該操作可以最大限度減少操作污染。對于進入A、B級潔凈區的操作和管理人員，還需要對人員進行更衣培訓，確保人員在更換無菌潔凈服的過程中不會污染無菌潔凈服的表面。無菌潔凈服的更衣培訓通常需每人重復三次，如每天一次，每次更衣結束后，對潔凈服易污染區域進行采樣，采樣位置可包括額頭、口罩、手肘、胸口、膝蓋以及手套等。采樣采用接觸碟接觸采樣，要求表面菌的監測結果能夠滿足相應級別的微生物要求，如從事B級潔凈區工作的人員表面微生物應不超過5CFU/25cm2。人員更衣確認考核合格后，還必須接受無菌操作要求培訓并至少參加一批無菌工藝模擬試驗，在試驗中對其行動進行觀察，評估其操作的規范性。操作和管理人員在以上考核和評估均合格后，則可完成其資質確認，應由質量部門進行評估后發放資質證書。質量管理部組織定期（如每年一次）對人員進行資質再確認。
三、物料的準備階段
在生產前，需要根據項目生產計劃安排從合格供應商處采購合格的足量的原材料，做好生產的準備。關鍵原材料的供應商需進行資質評估，作為合格供應商管理，并建立原材料的質量標準和檢驗規程。對于液體物料，如精制溶劑在進入無菌設備前要經過除菌過濾，除菌過濾器與溶劑的兼容性等也要經過驗證，溶劑的微生物負荷和內毒素情況要進出考察。對于固體物料，控制微生物負荷和內毒素也是必要的，可通過與供應商簽署質量協議的方式，要求供應商從生產工藝上控制物料的微生物負荷和內毒素。若采用活性炭去除溶液中的內毒素，活性炭去除內毒素的效果要經過挑戰，可對生產的料液進行取樣，加入定量的內毒素后，用與生產使用同比例的活性炭處理料液，過濾后檢測濾液的內毒素，并通過比較活性炭處理前后料液的內毒素水平來判定活性炭去除內毒素的效果。
四、生產工藝的試產階段
在設備設施確認和人員培訓之后，建議根據產品生產工藝進行至少一批的試生產。試生產的主要目的是對產品生產工藝和設備的匹配性進行最后的確認，并有助于操作人員熟悉工藝和無菌操作。在試產過程中，需要收集無菌操作的最長操作時限，可能發生的干擾操作等。若發現操作或參數設置不合理，需制定措施進行改進，以確保無菌工藝模擬試驗和生產工藝驗證的成功。試產通常要建立試產方案和試產記錄，預先確定試產中要收集的數據和異常情況，并最終形成試產報告，確認工藝和操作的可行性。試產中出現的異常也要進行調查并確定是否是工藝原因導致，并根據調查結果采取措施，如有必要，增加試產批次。若試產后，產品的生產工藝無需調整，則經過評估后可在客戶接受的情況下作為研發樣品提供，通常不作為常規商業化銷售；若試產后工藝有變更，則通常不作銷售。
五、無菌工藝模擬試驗階段
試產結束對設備進行清洗后，可進行無菌工藝模擬試驗。若產品具備抑菌性，如抗生素類產品，則需對設備進行徹底的清潔后，方能進行無菌工藝模擬試驗，否則會影響模擬試驗結果。無菌工藝模擬試驗通常是指使用合適的空白物料或微生物生長培養基，運用與無菌物料生產方法相接近的方法評估無菌工藝。[1]根據產品的生產工藝選擇適當的模擬介質、調整影響微生物生長的工藝參數（如低溫、高溫、真空、充氮等）進行工藝模擬試驗，并對模擬試驗產生的樣品進行全培養。根據培養結果判定采用當前的生產工藝和設備能夠生產出無菌原料藥。無菌工藝模擬試驗首次通常至少進行3批，并涵蓋所有生產操作人員。針對模擬試驗介質的性質，制定設備的清潔規程，并對清潔效果進行確認。無菌工藝模擬試驗結束后，需對設備進行取樣檢測確認模擬介質的清潔效果滿足轉產生產的要求。也可采用清潔驗證的方式，確認模擬介質的清潔效果，且能夠穩定有效的清洗模擬介質。
六、生產工藝驗證和清潔驗證階段
無菌原料藥生產線無菌工藝模擬試驗結束并完成清洗后，確定無菌工藝模擬試驗合格，即可開始工藝驗證。工藝驗證應關注影響產品無菌性的方面，包括產品暴露方面以及額外的操作。工藝驗證至少應進行三批，而清洗驗證至少應檢測三次的清洗效果。在進行工藝驗證生產批的生產時，若采用除菌過濾的方式，應增加對除菌過濾料液微生物負荷和內毒素水平進行監測。單位過濾器過濾面積微生物負荷和過濾的料液量不能超過過濾器驗證時微生物挑戰的量。而內毒素在后續的生產過程中是不能去除的，需嚴格控制內毒素水平，通常應不超過注射用水的內毒素要求。在設備清潔驗證時，也要對微生物和內毒素水平進行監測，通常也不能超過注射用水的微生物和內毒素水平。在進行清潔驗證時，要挑戰設備使用后至清洗的時間，確保設備放置規定的時間后，清潔效果能夠滿足要求。該設備使用后至清洗的時間在日常生產中要遵守，并形成書面操作規程。工藝驗證和清潔驗證均需形成方案和報告，并保留生產和清潔的原始記錄。工藝驗證報告應評估工藝過程參數控制的合理性以及產品的質量。清潔驗證報告應評估清洗方法對殘留物的控制、微生物和內毒素的控制情況。
七、產品的取樣和穩定性研究階段
